OSA相關惡性心律失常的類型、發生機制、心電圖預測及持續氣道正壓通氣治療研究進展

王建青，趙丹，王彥，劉素彥，陳寶元，朱磊

1 天津醫科大學總醫院呼吸科，天津300052；2 天津醫科大學腫瘤醫院分子影像及核醫學診療科

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見的睡眠呼吸障礙，主要表現為睡眠時打鼾伴有呼吸暫停和/或低通氣，導致夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，從而引起日間嗜睡、心腦血管并發癥乃至多系統損害。由于其高致死率和對全身多器官及系統的嚴重危害，OSA 越來越受到重視。OSA是多種心血管疾病發病和死亡的獨立危險因素，同時也嚴重影響心臟的電活動，誘發心律失常，其中OSA相關惡性心律失常可在短時間內引起血流動力障礙，導致患者暈厥甚至猝死，從而造成嚴重后果，嚴重影響患者的生活質量和壽命。現將OSA 相關惡性心律失常的類型、發生機制、心電圖預測及持續氣道正壓通氣治療（CPAP）研究進展綜述如下。

1 OSA相關惡性心律失常的類型

1970年，MACGREGOR 等［1］首先報告Pickwicki?an綜合征患者發生心臟性猝死（SCD）的相對風險增加23%。1983年，GUILLEMINAULT 等［2］首次對400例OSA 大型人群進行24h動態心電圖同步多導睡眠圖（PSG）監測，結果發現48%的患者夜間發生心律失常，其中8例持續性室性心動過速，43例竇性停搏（2.5～13 s），31 例Ⅱ°房室傳導阻滯（AVB），75 例頻發性室性早搏（PVC）。1997年，國內黃席珍團隊［3］首先報告，隨著OSA 病情加重，心律失常發生率升高，惡性心律失常事件增多，并指出當動脈血氧飽和度（SaO2）<60%時室性異位心律的危險性增加。2000年，丁殿勛等［4］報告了3 例OSA 引起急性心肌梗死發作并激發惡性心律失常事件的患者，且抗心律失常藥和電復律效果欠佳，提出OSA 可能不僅是冠心病的重要危險因子，也是誘發心肌梗死和激發惡性心律失常較為直接的因素。近年來，隨著相關研究的深入，越來越多的研究支持OSA 與惡性心律失常的關系。與OSA 相關的惡性心律失常包括快速性惡性心律失常、緩慢性惡性心律失常和SCD。

1.1 快速性惡性心律失常 快速性惡性心律失常包括室性心動過速（VT）、心室顫動（VF）、復雜性室性異搏（CVE）。研究［5］發現，調整潛在的混雜因素后，OSA 患者非持續性室性心動過速（NSVT）的發生概率為無OSA 者的3.4 倍，CVE（包括NSVT、二聯律、三聯律或四聯律）為無OSA 者的1.7倍。中重度睡眠呼吸障礙（SDB）患者CVE 和快速性心律失常（包括室性和室上性心動過速）的發生概率是無SDB者的2 倍［6］。MONAHAN 等［7］調查了2 816 例平均呼吸暫停低通氣指數（AHI）為10.8 次/小時的OSA 患者，發現NSVT 與先前的呼吸事件存在直接的時間關聯。盡管心律失常絕對發生率較低（1 次心律失常/4 萬次呼吸事件），但呼吸事件后90 s 危險期內NSVT 的相對風險顯著增加，是正常呼吸后的17.4倍。KOSHINO 等［6］對44例無結構性心臟病的VT 患者進行導管消融術后隨訪（13.5 ± 7.3）個月，發現OSA 患者VT 復發率顯著高于無OSA 者（45%∶6%），且復發與腰圍、AHI 和4%氧減指數（ODI）相關。因此即使成功導管消融后，伴OSA 患者的室性心律失常復發率仍較高。SALAMA 等［8］回顧分析了美國3年18 013 878 例住院患者，結果發現OSA 組VT 和VF 患病率均顯著高于無OSA 組，OSA 是VT 的獨立預測因子，但多變量回歸分析后OSA 組VF 并未顯著升高。也有研究［9］發現，不同程度OSA 患者NSVT的發生概率并不高，與無OSA 者相比無統計學差異，這個結果可能與各組惡性心律失常事件發生次數太少有關。

存在器質性心臟病（如冠心病、心肌病、心力衰竭等）的OSA 患者更容易發生惡性心律失常。WANG 等［10］發現，肥厚型梗阻性心肌病患者NSVT患病率隨OSA 的嚴重程度而增加，不同OSA 組中發生NSVT 者的AHI 明顯高于無NSVT 者。調整年齡、性別和體質量指數（BMI）后，AHI 仍與NSVT 相關，NSVT 是該人群SCD 和心血管死亡的危險因素。KOEHLER 等［11］的研究發現，有SDB 的慢性心力衰竭（CHF）患者NSVT 發生率明顯高于無SDB 者（50%︰19%），夜間NSVT 的發生率約為白天的2 倍，且AHI 與NSVT 相關，因此CHF 和SDB 的結合更易誘發夜間惡性室性心律失常。

動物實驗也支持OSA 模式間歇性低氧（IH）與惡性心律失常的關系。MORAND 等［12］調查了IH 對心肌缺血相關性室性心律失常的發展和嚴重程度的影響。在體內，暴露于IH 的大鼠缺血誘導的致死性心律失常的發生率是常氧大鼠的2倍，IH大鼠VF總體發生率明顯高于常氧大鼠（66.7%︰33.3%）；在體外，IH 大鼠離體心臟在心肌缺血期間VF 發生率明顯高于常氧大鼠（34.5%︰4.2%）。

植入式心律轉復除顫器（ICD）是臨床治療惡性心律失常的一種有效方法，能有效防止院外SCD 的發生。多項研究表明ICD 放電與SDB 之間存在關聯。BITTER 等［13］的研究發現，合并OSA 的CHF 患者午夜0 點至凌晨6 點發生ICD 除顫電擊事件明顯增多，與惡性心動過速事件增加相關。KWON 等［14］對9 項前瞻性隊列研究進行系統回顧和Meta 分析，評估SDB 對CHF 患者ICD 治療的影響，結果發現SDB 與ICD 治療風險增加有關，他們的結論是SDB與CHF 患者的心血管死亡率增加有關，其中惡性室性心律失常可能起重要作用。RAGHURAM 等［15］的研究發現，OSA 導致室性心律失常的心電圖預測因子（例如PVC、QTc 延長、QTcd、T 波改變和心率變異）和SCD 的風險明顯增加，OSA 與SCD 和適當ICD治療的持續性VT獨立相關。

1.2 緩慢性惡性心律失常 OSA 可導致高度或Ⅲ°AVB、竇性停搏等緩慢性心律失常，但現有的研究多為病例報告，缺乏強的證據支持。MAENO 等［16］報告了1 例54 歲男性OSA 患者，PSG 同時進行24h 動態心電圖監測顯示高度AVB，心臟搏動停止長達6.4 s。YAJIMA 等［17］報告了1 例52 歲胸主動脈瘤合并重度OSA 的男性患者，24 h 動態心電圖監測顯示竇性停搏長達11 s 并出現AVB。2015年歐洲心臟協會指南［18］中建議心動過緩鑒別診斷時應考慮OSA，睡眠呼吸暫停和SaO2降低可能是SDB 患者發生SCD的危險因素。

1.3 SCD 睡眠呼吸暫停和SaO2降低可能是SDB患者發生SCD 的危險因素。一般人群中SCD 風險從早上6點至中午達到高峰，從午夜至凌晨6點達到低谷。而OSA 由于神經激素和電生理異常，可能增加SCD 的風險，尤其在睡眠期間。提示OSA 和SCD之間存在關聯的第一項研究是由GAMI等［19］在2005年進行的，他們發現從午夜0 點至凌晨6 點，46%的OSA 患者發生SCD，明顯高于無OSA 者（21%）和總人群（16%），且OSA越嚴重夜間SCD相對風險越高。此外，GAMI 等［20］在接受PSG 檢查的10 701 名成年人長達15年隨訪中發現，OSA 的存在可預測SCD 發作，且SCD 風險程度可通過OSA 嚴重性的多個參數預測，包括AHI>20次/小時、夜間平均SaO2<93%、最低SaO2<78%，這些發現提示OSA是SCD新的危險因素。KERNS等［21］前瞻性調查了558名血液透析患者中OSA 與心血管死亡率和SCD 的相關性，結果發現合并OSA 的血液透析患者心血管死亡率和SCD 的風險增加。KOO 等［22］發現，冠狀動脈搭橋術患者的睡眠呼吸暫停與主要心腦血管不良事件（包括心血管死亡率、SCD或心臟驟停復蘇等）增加獨立相關。

2 OSA相關惡性心律失常的發生機制

OSA 通過多種機制導致復雜性心肌損傷，關鍵因素為OSA 相關的自主神經系統波動，其典型特征是呼吸事件時副交感神經活動增強以及呼吸事件后交感神經活動突然增加，這導致心律失常傾向增加。OSA誘導心律失常的更直接的病理生理影響包括IH 和高碳酸血癥、睡眠片段和胸內壓力波動導致心房舒張。OSA可能引發心律失常的中間途徑包括全身炎癥反應、氧化應激、促血栓形成通路上調和血管內皮功能障礙，這些機制導致心室肥大和功能障礙，在組織和細胞水平上表現為多灶性梗死、心肌細胞肥大、細胞凋亡和炎性浸潤。長期OSA 可引起心臟結構和電重構，導致高血壓、心室肥大、纖維化和冠狀動脈疾病，也易導致室性心律失常。

2.1 自主神經功能失衡 在頻發OSA 周期中，交感神經-副交感神經興奮性不斷變化，恢復呼吸一瞬間，副交感神經興奮為主轉為交感神經興奮為主的過程中，可使心肌異位興奮點閾值降低，這種心律失常是引起OSA 患者猝死的主要原因。OSA 患者連續的自主神經改變可導致惡性心律失常易感性增強。呼吸暫停事件中迷走神經活動增強導致心動過緩，副交感神經系統的激活還可導致校正后的QT間期（QTc）延長和心室復極異質性增加，表現為QTc離散度增加，增加室性心律失常和SCD 的風險［8］。隨后呼吸暫停結束上氣道張力恢復后，繼發于呼吸中樞交感神經耦合、低氧血癥、高碳酸血癥和正常肺反射啟動交感抑制作用缺乏，引發強烈的交感神經系統反應，導致心動過速和左心室后負荷激增。重度OSA 患者不僅夜間交感神經活動增加，而且白天的交感神經活動也增加。交感神經張力增加導致心率和血壓升高，常發生室性異位搏動，副交感神經興奮轉為交感神經興奮時，迷走神經抑制惡性心律失常的保護作用減弱，室顫閾值降低，易發生惡性心律失常導致猝死。此外，局部心臟舒張反射和壓力反射也可能起作用。

2.2 低氧和低氧血癥 低氧血癥直接刺激頸動脈體的化學感受器，促進通氣和交感神經放電。此外，低氧會導致周圍血管收縮，從而增加前負荷和后負荷，改變心室復極化，增加左心室心內膜單相動作電位持續時間（APD）梯度，并上調心內膜L 型鈣通道（LTCC）、瞬時受體電位通道（TRPC）1和TRPC6的表達，因此慢性IH 通過交感神經激活和心室復極改變，透壁APD 梯度和心內膜鈣通道表達改變，促進心肌缺血相關的致死性室性心律失常的發生和發展［12］。此外，上氣道阻塞終止后再氧合可能導致活性氧簇（ROS）形成。由于微血管缺血促進鈣通道活性改變，導致ROS產生與心律失常有關。

2.3 胸內壓力變化 正常人吸氣時胸內壓通常為-8 cmH2O，而OSA 患者上氣道阻塞產生的胸內負壓<-30 cmH2O。OSA 由于反復的上呼吸道阻塞，導致胸內壓力劇烈波動，增加右心室靜脈回流和左心室后負荷，降低左心室順應性并增加心臟跨壁壓力，這足以引起心室重構。在動物實驗中［23］，OSA 期間胸內壓力波動會導致心室復極變化，且主要由交感神經激活引起，而中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）則未觀察到這種變化。

2.4 心肌缺血 低氧血癥、心率和血壓升高以及左心室后負荷增加（由于交感神經活性增強和胸內負壓增加）的結合，導致心肌耗氧量增加和供氧量減少之間不平衡［20］。此外，OSA還可引起酸中毒、血管內皮功能障礙、全身炎癥反應和氧化應激，這些都可能導致心肌缺血，從而增加室性心律失常和SCD 的風險。

2.5 心臟結構和電位變化 胸內負壓增加、IH 和長期OSA 引起的全身性炎癥反應和氧化應激上調可導致心臟結構和電重構。心室重構可能導致左右心室肥大，進而導致收縮和舒張功能障礙。反復缺血性損傷可能會促進心室纖維化。JIANG 等［24］的研究表明，OSA可以通過改變鉀離子通道的正常功能，導致心肌細胞電位不穩定，從而改變心肌細胞復極，增加QT間期延長和心律失常事件，直至發生惡性心室事件。

3 OSA相關惡性心律失常的心電圖預測

可用于評估心室復極的參數是QT間期、校正的QT 間期（QTc）、QT 離散度（QTd）和復極的透壁離散度，可使用體表心電圖T 波頂點到終點之間的時間（TpTe 間期）來評估。TpTe/QT 和TpTe/QTc 是代表心律失常的其他心電圖指標。OSA患者不僅復極受損，還存在除極異常，碎片狀QRS 波（fQRS）是除極異常的標志物。研究已經證實這些參數與室性心律失常和SCD有關。

QT間期代表心室除極和復極的關系，包括折返性心動過速的易感期，被認為是心室電不穩定的標志，是發生惡性心律失常和SCD 的危險因素。QTd是心電圖上最大QT 間期和最小QT 間期之間的差值，反映了心室復極化和心肌電不穩定的不均勻性。校正后的QT 離散度（QTcd）增加>60 ms 是心臟死亡的一個獨立的重要危險因素。TpTe 間期測量心臟復極跨壁離散度，可通過從心內膜（最長）到心外膜細胞（最短）動作電位持續時間的梯度來解釋。TpTe 間期延長導致早期后除極的易感性增加，并與VT 和SCD 風險增加有關。未經校正的TpTe 間期>100 ms的患者發生SCD 的風險增加。fQRS是結構性心臟病患者心血管死亡的預測指標，通過異質性底物和/或局部心肌內/室內傳導阻滯反映心室的電活動異常。異常的沖動傳導通過折返機制為室性心律失常創造了環境，導致fQRS的機制之一是心臟結構中的細胞凋亡和間質纖維化，這可能是繼發于慢性缺氧、代謝異常和氧化應激的結果。

可通過心電圖QT 間期、QTd、TpTe 間期、fQRS等參數來預測OSA 患者惡性心律失常的發生。S?KMEN 等［25］的研究結果發現，在呼吸暫停階段TpTe 間期、QT 間期、TpTe/QT、TpTe/QTc 呈增加趨勢，在過度通氣階段呈下降趨勢，揭示OSA 患者睡眠期間可能存在心室復極參數的改變，從而增加SCD 的風險。SCHMIDLEITNER 等［26］回 顧 性評估100 例準備接受冠狀動脈搭橋術（CABG）的患者，發現其中有SDB 的患者TpTe、QTc 間期、TpTe/QT 延長。獨立于已知的心律失常危險因素，SDB 與CABG 術前的心臟復極異常相關，提示SDB 可能導致CABG 術后發生惡性室性心律失常的風險增加。fQRS 是OSA 患者亞臨床左室功能障礙的獨立預測因子，它可以識別出可能存在明顯心臟功能障礙風險的OSA 患者。ADAR 等［27］的研究發現，OSA 患者（獨立于肥胖）的fQRS提示心肌電重構。

4 OSA相關惡性心律失常的CPAP治療

CPAP 治療緩解與呼吸暫停相關的低氧血癥和睡眠結構紊亂，并消除胸內負壓波動過大。CPAP在室性心律失常中可能的作用機制包括改善心肌氧輸送、降低交感活動、左心室透壁壓和后負荷。通過減少需氧量和增加供氧量，CPAP 可預防缺血性心臟病患者的局部缺血或改善心室復極，并減少心臟交感神經通路。在CPAP 治療組中發現過夜尿中去甲腎上腺素水平降低支持了這一點。另一種機制可能涉及心室負荷，CPAP 可消除其短暫的機械性擴張，從而減輕電機械分離。已經證明CPAP 治療能改善OSA 患者的心臟參數，如心率、QTd、動脈壓以及每搏輸出量。此外通過CPAP 治療，不良心室重塑和異位減少以及心電圖標志物得以改善［8］。

CPAP 對OSA 患者惡性心律失常的治療效果目前還存在爭議。SIMANTIRAKIS 等［28］招募了23 例中重度OSA 患者，所有患者植入能監測心律的可插入式循環記錄器持續16 個月，CPAP 治療前47%的患者夜間頻繁發作>3 s 的心臟停搏和嚴重心動過緩<40 次/分，CPAP 治療8 周后發作次數明顯減少，此后隨訪6個月中未記錄到發作，提示CPAP可顯著降低嚴重緩慢性心律失常發作。BILAL 等［29］發現，重度OSA 患者的QTcd 明顯高于對照組，CPAP 治療3 個月 后QTcd 顯 著降 低（從62.48 ms 降至41.42 ms）。DURSUNOGLU 等［30］發現，CPAP 治療可顯著降低無高血壓的中重度OSA 患者QTcd，改善復極的異質性，從而降低心血管病發病率。ROSSI等［36］發現，停止CPAP 治療2周時QTc、TpTec 間期長度明顯增加，且停止CPAP 治療與QTc、TpTec 間期延長有關，這可能為OSA 和心律失常乃至SCD 提供可能的機制聯系。YAJIMA 等［31］發現，CPAP 治療后R-R 間期接近正態分布，表明自主神經系統恢復平衡。JAVAHERI［32］隨訪29 例穩定期心衰患者，發現CPAP 治療有效者發生各種室性心律失常減少，VT從1.1 次/小時降至0.05 次/小時，PVC 從66 次/小時降至18 次/小時，但無統計學差異。ABE 等［9］發現，CPAP 治療可顯著減少房顫、PVC、竇性心動過緩和竇性停搏的發生，但CPAP 治療前后NSVT 和Ⅱ°/Ⅲ°AVB 無統計學差異，可能與例數太少有關。CRAIG 等［33］未發現4 周CPAP 治療惡性心律失常的發生率顯著降低，可能與治療隨訪時間過短有關。RAGHURAM 等［15］的系統回顧提示，沒有足夠的證據表明CPAP治療顯著降低VT或VF，但間接證據表明CPAP 治療可預防SDB 患者（特別是AHI≥20 次/小時）的室性心律失常。總體而言，CPAP 治療的持續時間、治療依從性、OSA的嚴重程度和心臟病理學是影響CPAP治療效果的重要混雜因素。

綜上所述，OSA 與惡性心律失常密切相關，OSA的長期心血管損害及存在器質性心臟病是其發生的基礎。OSA 相關的惡性心律失常發生機制復雜，且可引起特殊的心電圖變化，一旦突然發作，搶救成功率低，嚴重威脅生命安全和健康，必須加強認識、早期識別、早期干預。OSA 治療的益處是可降低惡性心律失常并導致死亡的潛在風險。重度OSA 患者在積極治療原發病基礎上早期應用CPAP 治療，可避免發展為惡性心律失常甚至SCD。