肝損傷與肺損傷相互影響的機(jī)制研究進(jìn)展

王軼銘，蒙臣，王雪，王思露，曾文，王賢裕

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院（十堰市太和醫(yī)院），湖北十堰442000

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，人類所面對的疾病是一個(gè)多階段、多組織器官共同參與的過程。該過程不僅存在單個(gè)靶器官內(nèi)細(xì)胞間的相互作用，更涉及到多器官之間的相互作用［1］。因此，疾病的發(fā)生雖然存在主要病灶，但其臨床表現(xiàn)卻是機(jī)體多種器官之間相互作用的結(jié)果。這就使得在治療某一種疾病時(shí)，不僅要關(guān)注疾病本身，還需要關(guān)注其并發(fā)癥。肝和肺是人體中非常重要的器官，肝在人體代謝和免疫穩(wěn)態(tài)中起核心作用，負(fù)責(zé)物質(zhì)的轉(zhuǎn)化、存儲、能量代謝等；肺則主要負(fù)責(zé)人體與外界的氣體交換，維持人體的生命活動(dòng)。正常狀態(tài)下，肝與肺互相調(diào)節(jié)，相輔相成，共同維持體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)；當(dāng)疾病發(fā)生時(shí)，肝與肺又可彼此影響，參與疾病的病理生理過程并發(fā)揮各自的作用。現(xiàn)將肝損傷與肺損傷相互影響的可能機(jī)制綜述如下。

1 肝損傷引起肺損傷

1.1 肝肺綜合征（HPS） HPS是在慢性肝病和（或）門脈高壓的基礎(chǔ)上，繼發(fā)肺內(nèi)血管異常擴(kuò)張、氣體交換功能障礙、動(dòng)脈血液氧合作用異常，進(jìn)而引發(fā)低氧血癥等病理生理改變，是肝臟疾病終末期的嚴(yán)重肺部并發(fā)癥［2］。目前關(guān)于HPS發(fā)生發(fā)展的研究較多，且其相關(guān)機(jī)制大多和肝損傷與肺損傷的相互影響有關(guān)。

1.1.1 肺微血管擴(kuò)張 有研究表明，肺微血管擴(kuò)張與HPS患者體內(nèi)一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）含量升高有關(guān)。NO通常被認(rèn)為是一種血管活性物質(zhì)，通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）起到舒張血管的作用［3］。HPS患者門靜脈血流回流障礙，可導(dǎo)致內(nèi)皮素1（ET-1）釋放增加。大量ET-1進(jìn)入血液，通過肺循環(huán)與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上的內(nèi)皮素受體結(jié)合，促進(jìn)eNOS的表達(dá)與合成，導(dǎo)致NO釋放增加［4］。門靜脈血液回流障礙時(shí)，腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)細(xì)菌大量繁殖，導(dǎo)致內(nèi)毒素的產(chǎn)生和釋放增加，被大量吸收進(jìn)入血液。已經(jīng)受損的肝臟對毒素的清除能力下降，使得大量內(nèi)毒素?zé)o法被肝臟代謝清除。內(nèi)毒素聚積可引起單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥相關(guān)因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，這些炎癥因子可誘導(dǎo)iNOS表達(dá)，導(dǎo)致NO釋放增加，肺微血管擴(kuò)張［5］。

CO在接受外界刺激后，由肺泡上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中的血紅素加氧酶催化血紅素產(chǎn)生。NO和CO在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似，作用于人體參與HPS的發(fā)病機(jī)制也類似，NO與CO均可通過激活鳥苷酸環(huán)化酶來減少平滑肌組織中的游離Ca+，促使血管平滑肌松弛，從而發(fā)揮擴(kuò)張肺微血管的作用［6］。

1.1.2 彌散功能障礙 HPS患者的肺泡表面毛細(xì)血管擴(kuò)張，導(dǎo)致肺泡表面毛細(xì)血管與肺泡表面間距增大；此時(shí)肺內(nèi)血管阻力降低，血液循環(huán)速度加快，導(dǎo)致部分未結(jié)合血紅蛋白不能充分與肺泡進(jìn)行氣體交換，使通氣/血流比例失調(diào)［4］。另外，腸道微生物菌群的移位能夠刺激肺組織中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌多種炎癥細(xì)胞因子，加重肺部炎癥反應(yīng)，引起氣體交換功能障礙［5］。

1.1.3 血管再生 有研究表明，HPS大鼠的肺部毛細(xì)血管內(nèi)單核細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）增加，可激活血管新生信號通路，促使大鼠肺毛細(xì)血管密度明顯增加，而血管新生會(huì)帶來一系列不同程度的炎癥反應(yīng)，加重肺部炎癥［7］。在HPS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，早期使用巨噬細(xì)胞清除劑可以顯著減少巨噬細(xì)胞在再生血管內(nèi)的聚集，緩解繼發(fā)性肺損傷。進(jìn)一步的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，使用抑制血管新生的藥物能夠顯著改善患者的氧合情況［4］。

1.2 肝源性膿毒血癥 肝臟在代謝和免疫穩(wěn)態(tài)中起到核心作用，又因其獨(dú)特的解剖學(xué)位置，使其高度暴露于抗原物質(zhì)、內(nèi)毒素、微生物等危險(xiǎn)因素中［8］。Kupffer細(xì)胞是人體中數(shù)量最多的單核—巨噬細(xì)胞，主要分布于門靜脈周圍的肝竇腔內(nèi)，是一類具有高度吞噬性的細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)清除門靜脈中的內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物和其他微生物病原體，在多種免疫和炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用［9］。當(dāng)肝損傷發(fā)生時(shí)，Kupffer細(xì)胞被激活，產(chǎn)生活性氧及促炎因子IL-1、TNF-α等。這些細(xì)胞因子會(huì)刺激CD4+T淋巴細(xì)胞，使其產(chǎn)生粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）、γ干擾素、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）。與此同時(shí)，這些因子又可反作用于Kupffer細(xì)胞，導(dǎo)致激活作用級聯(lián)放大，產(chǎn)生更多的炎癥因子聚集，進(jìn)一步加重肝損傷［10］。

肝源性膿毒血癥的病理類型主要有缺血性休克引起的缺氧性肝炎、膽汁代謝改變引起的膽汁淤積、藥物毒性或過度炎癥引起的肝細(xì)胞損傷等。有研究顯示，肝源性膿毒血癥早期發(fā)生的肺功能損傷是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。在肝源性膿毒血癥的發(fā)生發(fā)展過程中，呼吸系統(tǒng)是最脆弱、最容易受影響的系統(tǒng)，極易出現(xiàn)急性肺損傷（ALI）和（或）急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［12］。肝源性膿毒血癥發(fā)生時(shí)，肝臟中大量Kupffer細(xì)胞被激活，釋放一系列炎癥細(xì)胞因子和氧自由基等活性物質(zhì)，可使肝、肺感染進(jìn)一步惡化，提示肝源性膿毒血癥能夠引起肺損傷［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物膿毒血癥模型中使用Kupffer細(xì)胞清除劑，可有效緩解肝損傷和呼吸功能衰竭。這表明清除肝臟中聚集的Kupffer細(xì)胞可減少其產(chǎn)生的炎癥因子，從而減輕后續(xù)的肺損傷，提示Kupffer細(xì)胞可能是肝源性膿毒血癥引起肺損傷的關(guān)鍵所在［10］。另外，肝源性膿毒血癥繼發(fā)肺損傷時(shí)，肺泡巨噬細(xì)胞的高表達(dá)也可能受Kupffer細(xì)胞的影響，但是連接肝和肺的關(guān)鍵分子以及這其中的調(diào)控機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步探索。

1.3 酒精性肝病 肝臟是乙醇代謝的主要部位，也是酒精性損傷最主要的靶器官。酒精性肝病的進(jìn)展實(shí)際上是一系列由簡到繁的肝臟改變：乙醇在肝臟代謝后，誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變和壞死，造成不同程度的肝損傷，最終導(dǎo)致肝臟纖維化失去正常生理功能［14］。研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙醇濫用導(dǎo)致的酒精性肝病與ARDS的進(jìn)展和高病死率有關(guān)，乙醇不僅能夠直接損傷肺組織，還能通過肝臟與肺之間的相互作用進(jìn)一步加重肺功能紊亂，這些肺功能紊亂甚至可以發(fā)生在酒精性肝病或者長期酗酒患者出現(xiàn)顯著肝病癥狀之前［15］。

1.3.1 酒精肺表型 人體攝入乙醇后，95%經(jīng)由消化道吸收，通過肝臟代謝，剩下的5%可隨人體的呼吸運(yùn)動(dòng)從體內(nèi)清除。氣化的乙醇在氣道內(nèi)反復(fù)循環(huán)，導(dǎo)致氣道表面上皮反復(fù)暴露于乙醇中［16］。研究顯示，實(shí)驗(yàn)性的乙醇暴露會(huì)使得暴露器官發(fā)生微妙改變，使患者在面對其他有害刺激時(shí)更容易發(fā)生嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)損害，如肺部感染、ALI和ARDS。這種呼吸系統(tǒng)的高反應(yīng)性改變，被稱為酒精肺表型［15］。

1.3.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是促氧化劑和抗氧化劑之間平衡穩(wěn)態(tài)被破壞后所產(chǎn)生的一種狀態(tài)。在慢性乙醇刺激后的肺組織中，氧化應(yīng)激是增加ARDS風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素。乙醇飼喂的大鼠，脂質(zhì)過氧化物在肝細(xì)胞中積累，使得氧化應(yīng)激指數(shù)不斷增加，導(dǎo)致肝功能受損；同時(shí)，大鼠肺內(nèi)谷胱甘肽水平急劇下降，降低了肺的抗氧化能力，導(dǎo)致肺組織氧化應(yīng)激的發(fā)生［14］。有研究認(rèn)為，慢性乙醇暴露導(dǎo)致的肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙，其原因也是由于肺內(nèi)谷胱甘肽水平下降導(dǎo)致的肺組織氧化應(yīng)激。另外，肝和肺內(nèi)氧化應(yīng)激的發(fā)生還可通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶的功能失常、谷胱甘肽的轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低、活性氧和活性氮的生成受到抑制等多種機(jī)制有關(guān)［17］。

1.3.3 肺部炎癥 由于下呼吸道為無菌環(huán)境，大多數(shù)肺炎都是由上呼吸道內(nèi)容物導(dǎo)致的。唾液是口腔的主要防御機(jī)制，而慢性乙醇暴露可以導(dǎo)致唾液分泌減少。唾液具有酸緩沖功能，慢性乙醇暴露，唾液分泌減少時(shí)，會(huì)導(dǎo)致牙齦炎，有利于口腔中厭氧菌和革蘭陰性菌的定殖。當(dāng)攝入酒精時(shí)，吞咽反射和咳嗽反射的激活會(huì)受損，這就使得在吞咽時(shí)，增大了下呼吸道接觸厭氧菌和革蘭陰性菌等有害菌群的機(jī)會(huì)，進(jìn)而發(fā)展成為肺炎［15］。

巨噬細(xì)胞同時(shí)在炎癥和氧化應(yīng)激中扮演重要角色，炎癥和氧化應(yīng)激的相互誘導(dǎo)導(dǎo)致了惡性循環(huán)，并最終引發(fā)進(jìn)行性組織損傷和肺部炎癥。有研究表明，肝Kupffer細(xì)胞功能障礙和肺泡巨噬細(xì)胞是慢性乙醇暴露與肺部炎癥之間聯(lián)系的重要因素［11，18］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，酒精飼喂的大鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子、活性氧和活性氮等保護(hù)性因子被顯著抑制；某些因子（如TGF-β）的表達(dá)明顯上調(diào)，能夠促進(jìn)纖維化和其他抗炎因子的釋放，干擾正常的保護(hù)性炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答［19］；且對GM-CSF的反應(yīng)受損，致使肺泡巨噬細(xì)胞中GM-CSF對于其他促炎細(xì)胞因子的釋放和免疫功能的調(diào)控作用降低，干擾了正常的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答［14，17］。這些因素共同作用，導(dǎo)致小鼠更易發(fā)生肺炎。在臨床中，在ICU中有長期飲酒史的患者，其肺炎的發(fā)生率也高于無飲酒史的患者［15］。

由上可見，肝損傷后會(huì)通過一些機(jī)制導(dǎo)致肺損傷，提示臨床上在治療肝病患者原發(fā)性肝病的同時(shí)，也要經(jīng)常關(guān)注其肺部并發(fā)癥，必要時(shí)采用包括氧療、吸痰、霧化、微波等呼吸系統(tǒng)疾病的治療措施，從而更好地改善疾病預(yù)后。

2 肺損傷引起肝損傷

2.1 ARDS ARDS是一種在短時(shí)間內(nèi)肺泡不能進(jìn)行正常氣體交換，導(dǎo)致難治性低氧血癥和呼吸衰竭的呼吸系統(tǒng)疾病。然而，在ARDS致死患者中，繼發(fā)肝損傷、膿毒血癥、多器官功能損傷才是導(dǎo)致其死亡的主要原因，其他死因還包括心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦出血、腫瘤等［20］。這提示在ARDS患者的治療中，對于頑固性低氧血癥的治療與對其他組織器官并發(fā)癥的干預(yù)同等重要。在ARDS導(dǎo)致的多器官功能損傷過程中，肝臟因其特殊的解剖學(xué)位置及生理功能，成為最容易受損的器官，所以ARDS肝損傷發(fā)生較早。

ARDS以肺泡彌漫損傷、透明膜形成表現(xiàn)為主，包括肺泡出血、中性粒細(xì)胞聚集、纖維蛋白沉積、肺泡壁增厚等改變。ARDS發(fā)生后的頑固性低氧血癥會(huì)造成其他組織器官的供氧不足，導(dǎo)致肝缺氧性損傷［21］。在ARDS發(fā)生后，會(huì)觸發(fā)TNF-α特異表達(dá)信號，激活細(xì)胞死亡相關(guān)分子模式及定殖的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些被激活的炎癥細(xì)胞又繼續(xù)分泌TNF-α和其他促炎細(xì)胞因子/趨化因子如IL-6等來募集免疫細(xì)胞，啟動(dòng)炎癥連鎖反應(yīng)，激活細(xì)胞死亡信號的級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重肝損傷［22］。對于ARDS患者，除了積極治療ARDS和原發(fā)疾病以外，還要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和關(guān)注其他系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化，尤其要注意保護(hù)肝臟功能。

2.2 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19） COVID-19的病原體是一種有包膜的正鏈RNA冠狀病毒，與大多數(shù)病毒性肺炎相似，病毒主要侵犯細(xì)支氣管和支氣管周圍組織，導(dǎo)致肺部彌漫性炎癥和間質(zhì)纖維化，引起限制性通氣功能障礙、彌散功能降低和低氧血癥等臨床表現(xiàn)。有研究指出，COVID-19患者除了表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)癥狀和體征，還會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，其中多以繼發(fā)性肝損傷為主，以肝功能異常為首發(fā)表現(xiàn)的較少［23］。COVID-19患者的肝功能損傷機(jī)制尚不完全清楚，其可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)：①病毒與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（ACE2）具有強(qiáng)烈親和力，能夠作用于表達(dá)ACE2的細(xì)胞引起損傷，而ACE2在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞中高表達(dá)。因此，由呼吸道進(jìn)入人體的COVID-19病毒通過ACE2與肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞結(jié)合，可誘發(fā)呼吸系統(tǒng)癥狀，造成肺損傷；病毒進(jìn)一步擴(kuò)散入血，結(jié)合膽管上皮細(xì)胞中的ACE2，誘發(fā)肝損傷［24］。②COVID-19病毒結(jié)合肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞后，不僅可以直接引發(fā)肺損傷，還可激活免疫系統(tǒng)，使炎癥因子如IL-1β、IL-7、IL-10、IFN-γ、G-CSF、GM-CSF等在體內(nèi)過度釋放而出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。大量的炎癥因子與免疫細(xì)胞相互作用，增大了血管壁的通透性，加快病毒在血液中的循環(huán)，從而繼發(fā)導(dǎo)致肝損傷［25］。③COVID-19患者因處于缺氧狀態(tài)，患者的心理恐懼可引發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體代謝和免疫功能紊亂，進(jìn)一步加重SIRS，從而加重繼發(fā)性肝損傷［23］。

2.3 慢性阻塞性肺疾?。–OPD） COPD是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，是以小氣道炎癥為主要病變特征的慢性肺部炎癥。COPD發(fā)病率高，常合并多器官功能不全，其中肝臟繼發(fā)受累較為常見。肝臟對氧的需求量大，其氧的供給依賴于充沛的肝臟血流，故肝臟對缺血、缺氧極為敏感。COPD患者長期處于低氧含量狀態(tài)，肝細(xì)胞極易受損，發(fā)生缺血、缺氧性改變。有研究表明，肺性缺氧時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)明顯受損，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高［26］。因?yàn)镃OPD患者長期處于肺血管和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥反應(yīng)刺激狀態(tài)，加之氣道慢性炎癥使得氣道容易發(fā)生細(xì)菌感染，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子水平處于較高狀態(tài)。這些炎癥因子可能引起體內(nèi)細(xì)胞因子體系失衡，導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)、代謝、合成功能紊亂，造成肝細(xì)胞受損。肝細(xì)胞受損后又進(jìn)一步刺激Kupffer細(xì)胞釋放IL-6等細(xì)胞因子，進(jìn)一步破壞了細(xì)胞因子體系的失衡，加重了肝損傷［27］。同時(shí)，這些升高的炎癥因子還能夠影響肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞膜受體，引起膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，繼而造成肝損傷［28］。

由上可見，許多肺部疾病也會(huì)通過一些機(jī)制作用導(dǎo)致肝損傷，提示臨床上在治療患者肺部疾病的同時(shí)，也要積極采取包括加用保肝、護(hù)肝的藥物，輸注白蛋白、利膽等肝臟疾病治療措施，從而達(dá)到更好的治療效果。

綜上所述，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中，肝損傷與肺損傷的相互影響無處不在。除了上文中所列舉的相關(guān)機(jī)制外，還存在著其他復(fù)雜機(jī)制需進(jìn)行后續(xù)研究，如肺性腹水等由原發(fā)性肺病引起的白蛋白合成受損表現(xiàn)、肝性胸水等由原發(fā)性肝病引起的限制性通氣功能障礙等。這些機(jī)制提示臨床醫(yī)生在肝、肺疾病的診斷與治療中，不僅需要治療肝與肺的原發(fā)病灶，對于潛在的相關(guān)肝、肺并發(fā)癥，也需要引起重視，早期干預(yù)以改善預(yù)后。