PCSK9抑制劑在心血管病治療中的應用研究進展

陳白浪，張莉

1中山大學附屬第七醫院，廣東深圳518000；2粵北人民醫院

目前，臨床中降脂藥物以他汀類為主，但僅對部分患者有預防心血管事件發生的作用。當他汀類藥物的降脂療效不能達到指南要求時，建議劑量加倍或與依折麥布聯合應用，但血脂達標的現狀仍不樂觀。因此，部分患者如家族性高膽固醇血癥患者，使用這些藥物無法降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和心血管疾病發生的風險；另外，部分患者因對他汀類藥物產生耐藥和（或）不耐受而限制了其應用。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的出現，為此類患者帶來了希望。PCSK9由肝臟合成并分泌，能與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結合并介導其進入肝細胞最終被溶酶體降解，導致肝細胞表面LDL-R數量減少，從而降低其對LDL-C的攝取和清除，最終表現為血漿LDL-C水平升高。目前應用的PCSK9抑制劑以單克隆抗體為主，其機制是與PCSK9競爭性結合LDL-R，從而阻止PCSK9與LDL-R結合；增加肝臟LDL-R表達，從而降低循環中LDL-C水平。本文對近年來PCSK9抑制劑在心血管疾病治療中應用的研究綜述如下。

1 PSCK9抑制劑在冠心病中的應用

動脈粥樣硬化（AS）為公認的冠心病始動因素，血脂尤其是LDL-C在其中扮演了主導角色。PCSK9通過與細胞膜表面的LDL-R靶向結合，從而影響LDL的代謝，因此PCSK9可以間接調節血脂代謝過程。研究發現，血漿PCSK9水平與冠心病的嚴重程度呈正相關［1］。因此，PSCSK9抑制劑對冠心病患者影響的研究逐步展開。

研究發現，在口服降脂藥物療效欠佳的患者中，PCSK9抑制劑依洛尤單抗能在現有降脂藥基礎上進一步降低LDL-C水平50%～70%［2］，并降低主要心血管不良事件（MACE）的發生［3］。

ODYSSEY研究納入了1～12個月前曾發生急性冠脈綜合征（ACS）患者，進行了大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照研究。研究發現，與單純標準降脂治療相比，PCSK9抑制劑Alirocumab聯合標準降脂治療可以長期、有效降低LDL-C水平和MACE發生率［4］；與安慰劑組相比，Alirocumab組非致命性心肌梗死、腦卒中、不穩定型心絞痛發生率和全因死亡率均降低，且MACE的主要終點事件（首次發生冠心病死亡、非致命性心肌梗死、不穩定型心絞痛住院或缺血性卒中）發生率也明顯降低，且多支血管病變患者獲益更大［5］。

FOURIER研究對已知的動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者在他汀類藥物治療基礎上應用PCSK9抑制劑Evolocumab，發現其可安全且顯著地降低MACE［6］；研究還發現，相較于單純他汀類藥物治療，聯合Evolocumab后近期心肌梗死患者較遠期心肌梗死患者主要終點風險降低更顯著，多次心肌梗死患者較既往1次心肌梗死患者風險降低無顯著差異，多支血管病變患者較無多支血管病變患者風險降低無顯著差異［7］。

有研究首次評估了PCSK9抑制劑對AS進展的影響，發現在接受中、高強度他汀類藥物治療患者中，聯合應用依洛尤單抗可使LDL-C降至36.6 mg/dL，冠狀動脈血管內超聲顯示冠狀動脈粥樣硬化進展被逆轉，且未增加肌痛、轉氨酶升高、新發糖尿病等不良事件［8］。

此外，Alirocumab對冠狀動脈（NCT02992301）與外周動脈（NCT02959047）粥樣斑塊改善情況的研究已進入Ⅳ期臨床試驗，對急性心肌梗死患者冠狀動脈支架植入術（PCI）術后的脂質斑塊改善情況的研究則處于Ⅲ期臨床階段，該研究將進一步揭示PCSK9抑制劑在ACS防治中的重要作用。

2 PSCK9抑制劑在冠狀動脈旁路移植術（CABG）術后的應用

目前，冠狀動脈疾病（CAD）已成為全球死亡的主要原因。CABG可延長嚴重CAD患者壽命，是CAD的常見治療方法。CABG患者術后仍存在原冠狀動脈或移植血管粥樣硬化可造成血管阻塞，從而發生相應MACE和死亡。

研究發現，高脂血癥與CABG術后的長期預后相關，積極降脂治療已被證明可顯著延遲CABG術后靜脈移植物AS的發展。GAO等［9］研究表明，CABG術后靜脈橋狹窄＞50%的患者，較對照組血清PCSK9水平更高，提示PCSK9水平與CABG術后靜脈狹窄相關。

不僅如此，CABG還是復發性MACE的危險因素，特別是在脂蛋白水平持續升高的患者中。美國心臟學會為CABG術后長期使用高強度他汀類藥物治療，以降低大隱靜脈移植疾病、MACE和病死風險提供了Ⅰ類推薦（證據水平A）［10］。ODYSSEY研究結果強調了在降低LDL-C水平和已知ASCVD患者中積極降低脂蛋白治療的重要性，尤其是在先前有CABG、高基線LDL-C、高脂蛋白a以及糖尿病的高風險人群中，患有多支血管疾病或有CABG病史的患者發生不良事件的風險更大，而在Alirocumab治療中獲益更大［11］。

GOODMAN等［12］根據ACS患者是否行CABG治療，以及行CABG治療在發生ACS前或后對患者進行分組，16 896例無CABG病史，1 025例在ACS后行CABG治療，1 003例在ACS前進行CABG治療。研究發現，Alirocumab可降低整體治療者的MACE風險（HR=0.85），且在無CABG 病史（HR=0.86）、ACS后CABG（HR=0.85）及既往CABG（HR=0.77）的患者中均獲益；然而，與無CABG（1.3%）和ACS后CABG患者（0.9%）相比，既往CABG患者的MACE絕對風險降低6.4%。在全因死亡率降低方面也有類似結果：Alirocumab治療可降低整體治療者的全因死亡率（HR=0.85），無CABG病史、ACS后CABG及既往CABG患者的HR分別為0.88、0.85和0.67。但是，與無CABG病史或ACS后CABG患者相比，既往CABG患者的絕對風險降低更顯著。在其他次要終點（冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡）方面也有相似結果，即既往有CABG病史的患者絕對風險降低更大。

3 PSCK9抑制劑在瓣膜病中的應用

鈣化主動脈瓣疾病是老年人常見的心血管疾病，是歐洲和北美最常見的瓣膜性心臟病，影響7%的65歲以上人口。主動脈瓣狹窄進展期較長，無癥狀潛伏期長，最終發展為嚴重的左心室流出道梗阻。然而，在沒有冠心病的情況下，主動脈瓣的輕度變化也會增加心血管死亡和心肌梗死的風險；一旦出現癥狀，預后將很差，5年生存率僅為15%。主動脈瓣狹窄標準的治療方法仍是瓣膜置換，且目前的研究結果未能證明口服降脂治療對延緩主動脈瓣狹窄的進展或改善臨床結局有重大益處。因此，如果僅以預防主動脈瓣狹窄進展為目的且無其他降脂治療的適應證，則不建議他汀類藥物治療。但最近的數據表明，脂蛋白a可能在主動脈瓣狹窄的發展中起至關重要的作用。他汀類藥物療法對脂蛋白a不產生顯著影響，因此，人們對新型治療劑如PCSK9抑制劑靶向降低脂蛋白a產生了極大的興趣［13］。

由于PCSK9抑制劑可同時降低LDL-C和脂蛋白a，且脂蛋白a與主動脈瓣狹窄可能存在因果關系，也可能與LDL-C和主動脈瓣狹窄之間存在因果關系［14］。有研究發現，PCSK9 R46L攜帶者外周血脂蛋白a、LDL-C水平較低，主動脈瓣狹窄的風險降低［15］。這與PCSK9抑制劑同時降低脂蛋白a、LDL-C水平的發現一致，間接提示PCSK9抑制劑可能在主動脈瓣狹窄患者中起作用。目前，有一項Ⅲ期臨床試驗（NCT03051360）在關注PCSK9抑制劑是否能夠控制主動脈瓣狹窄的進展及在主動脈瓣置換術前提高其治療的有效性。

4 PSCK9抑制劑在心臟移植（HT）中的應用

心臟同種異體移植血管病變（CAV）是HT后的常見并發癥，其特征是整個移植過程中動脈內膜彌漫性、進行性增厚和微脈管系統喪失。在HT后1、5、10年，CAV的發生率分別為8%、30%和50%［16］。研究發現，CAV與移植后總體預后和心臟猝死的風險有關［17］。

在人類HT受者中，膽固醇水平升高與CAV風險增加相關［18］。他汀類藥物可延長HT患者的壽命，并降低HT排斥率及CAV發生風險［19］。因此，無論HT后受者膽固醇水平如何，在常規治療中建議使用他汀類藥物［20］，但部分患者對他汀藥物不耐受以及與免疫抑制劑的相互作用限制了其應用［21］。PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C，且與免疫抑制劑尚無相互作用。目前，對于PCSK9抑制劑在HT患者中的應用局限于個案報道。

JENNINGS等［22］對2例難治性高脂血癥和5例他汀類藥物不耐受的HT患者給予PCSK9抑制劑治療，每2周皮下注射Evolocumab 140 mg，用藥中位時間為21個月，無藥物不良反應報道；在用藥3個月時，患者 LDL-C從（142.5±48.1）mg/dL降至（78±20.1）mg/dL，未發現PCSK9抑制劑對免疫抑制劑的影響。MOAYEDI等［23］觀察了6例因降脂療效不佳或不耐受他汀類藥物而皮下注射PCSK9抑制劑Evolocumab的HT患者，每2周1次，每次140 mg，為期9個月；患者LDL-C從（179.9±45.8）mg/dL降至（49.6±33.3）mg/dL，無藥物不良反應。西班牙一項研究隨訪了5例血脂控制不佳的HT患者，均經皮下注射PCSK9抑制劑Alirocumab 75 mg/14 d，平均應用15.6個月；患者達到LDL-C＜100 mg/dL的目標，LDL-C較治療前降低了45%～76%，未發現藥物引發的相關不良反應［24］。

盡管PCSK9抑制劑的短期安全性和有效性在部分個案中已經確立，但是在原位HT患者中使用PCSK9抑制劑是否存在長期安全隱患（如增加感染的風險或重大的藥物相互作用），以及對冠狀動脈CAV的發生或發展有何影響，仍需進行更大范圍的長期研究加以證實。目前，正在進行的一項臨床試驗旨在觀察PCSK9抑制劑Evolocumab降低12個月的膽固醇是否可以減輕HT受者的CAV，預計將于2022年取得研究結果［25］。CAV是HT后發病和死亡的主要原因，該試驗的結果將對HT受者產生重要影響。而且，計劃進行的另一項隨機對照試驗（NCT3537742），將會進一步評估PCSK9抑制劑在HT中的安全性和有效性。

5 PSCK9抑制劑在靜脈血栓中的應用

近期有研究比較了PCSK9抑制劑與安慰劑是否能夠減少靜脈血栓栓塞事件的發生，此研究將FOURIER和ODSSEY研究的數據匯總到META分析中，進而評估PSCSK9抑制劑對靜脈血栓栓塞風險的影響。該研究首次表明PCSK9抑制劑能夠顯著降低靜脈血栓栓塞風險，且初步探討其機制為降低脂蛋白a發揮作用［26］。目前PCSK9對靜脈血栓患者應用研究較少，未來還需要更多研究進一步證實。

PCSK9抑制劑能夠有效治療不適用他汀類藥物的患者，為調脂治療提供新的方法及途徑。目前PCSK9抑制劑在我國上市不久，因費用較高等原因而應用較少，故缺乏針對我國人群的長期、大樣本研究，還需進一步研究來證實其有效性及安全性。而且，PCSK9抑制劑在心血管其他領域的應用也有待將來更多的研究證實。隨著研究的深入，PCSK9抑制劑能夠更廣泛地應用于臨床，造福更多的患者。