補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白1在心血管疾病及其相關危險因素中作用的研究進展

肖雙，王虹，孫雪，吳美美，楊拓，柴立杰

承德醫學院附屬醫院，河北承德067000

補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白家族（CTRPs）是新發現的一類與脂聯素高度同源的脂肪因子家族，共包含15個家族成員，主要由脂肪細胞分泌，其中CTRP1是近年研究的熱點。CTRP1是一種分泌性糖蛋白，在心臟組織中呈高表達，參與如冠心病、原發性高血壓、心力衰竭等多種心血管疾病及相關危險因素的發生發展。本文圍繞CTRP1在心血管疾病中的作用研究進展進行綜述，以期為心血管疾病診斷、治療、預防及預后判斷提供新方向。

1 CTRP1與冠心病

1.1 CTRP1與冠心病的發生發展 冠心病的發生機制有多種學說從不同的角度來闡述，其中“內皮損傷—反應學說”得到大多數學者的支持。血管內皮細胞功能障礙可導致血管內皮依賴性異常，血小板聚集性增強，白細胞黏附于血管壁及平滑肌增生，被認為是動脈粥樣硬化（AS）的始動因素，是構成冠心病發生發展的重要病理基礎［1］。內皮細胞功能紊亂可分泌黏附分子和炎癥分子，促使白細胞貼壁、黏附、聚集及內膜下遷移，從而促進AS的發生發展［2］。CTRP1的產生是由炎癥細胞因子大量誘導的，其本身也可引起內皮細胞、外周血單核細胞中黏附分子和炎癥標志物的濃度依賴性升高，還可通過促進炎癥細胞因子的產生和白細胞—內皮細胞相互作用促進AS的發展［3］。近年來，已有數名學者進行了CTRP1對血管內皮細胞影響的研究。LIU等［4］用干擾流模擬血流紊亂并對小鼠進行體內外實驗，結果顯示與穩定層流相比，干擾流暴露下的內皮細胞中CTRP1表達和分泌顯著增加，并且CTRP1的增加可通過激活血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）信號級聯參與干擾流誘導的內皮細胞高滲。這表明CTRP1是一種機制敏感的促炎因子，介導了血流紊亂引起的血管屏障功能障礙。目前，CTRP1激活VEGFR2的具體機制以及是否有其他促炎因子參與還不是十分明確，需要進一步研究。孟華等［5］采用不同濃度的CTRP1重組蛋白刺激體外培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC），結果發現CTRP1通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路誘導HUVEC分泌黏附因子ICAM-1及VCAM-1，可以增加白細胞在血管內皮的黏附與聚集。WANG等［6］通過觀察CTRP1轉基因（CTRP1-TG）、誘導性敲除（CTRP1-KO）小鼠和野生型（WT）對照小鼠的睪提肌小動脈血管擴張反應，同時對內皮細胞進行體外培養及測定活性氧（ROS）的原位生成，發現CTRP1可以增加精氨酸酶活性，導致內皮型一氧化氮合酶（eNOS）同源二聚體解偶聯，從而限制一氧化氮（NO）生物合成并增加ROS產生，進而導致血管舒張功能紊亂。

此外，巨噬細胞吸收沉積的脂蛋白并引起局部炎癥也是AS形成的重要因素，CTRP1在巨噬細胞脂質代謝失調和炎癥反應中起重要作用。WANG等［7］對人外周血單個核細胞、原代巨噬細胞和脂質泡沫細胞的實驗顯示，CTRP1可通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）依賴方式增強氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導培養的巨噬細胞中炎癥細胞因子如MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-6的產生，從而促進 AS形成。

然而，有研究表明CTRP1在心肌缺血損傷形成后可起到保護作用。YUASA等［8］通過小鼠體外實驗發現，CTRP1通過激活心肌細胞中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）/cAMP信號通路減少心肌細胞凋亡和炎癥反應，從而對心肌缺血損傷進行保護。KANEMURA等［9］針對小鼠股動脈的研究發現，CTRP1通過刺激血管平滑肌細胞中的S1P/cAMP信號通路抑制血管平滑肌細胞生長，從而預防病理性血管重塑。

1.2 CTRP1在冠心病中的臨床應用 國內外許多研究表明，循環CTRP1水平與冠心病的發生發展及冠狀動脈病變嚴重程度密切相關，可作為冠心病早期診治及預后判斷的定期篩選及監測指標。SHEN等［10］通過冠狀動脈造影將患者分為冠心病組與非冠心病組，用Gensini評分評定冠心病嚴重程度并分別檢測其血清CTRP1水平；結果顯示，冠心病組血清CTRP1水平明顯高于非冠心病組，且隨著病情加重CTRP1水平升高；多因素Logistic回歸分析顯示，CTRP1與冠心病顯著相關。ZHANG等［11］臨床研究顯示，冠心病組血清CTRP1顯著升高，且單血管病變組和三血管病變組CTRP1水平存在顯著差異；ROC分析顯示，CTRP1可作為冠心病單血管病變或三血管病變診斷的標志物，其可作為三血管病變的獨立風險預測因子。WANG等［12］通過對比急性心肌梗死組、穩定型心絞痛組和非冠心病組血清CTRP1水平，發現急性心肌梗死組較其他兩組明顯升高，多因素Logistic回歸分析顯示CTRP1是心肌梗死發生的獨立危險因素，提示CTRP1可作為心肌梗死的一個診斷指標。所以，CTRP1作為診斷冠心病及冠心病血管病變嚴重程度的一種新的、有價值的生物標志物，可能成為冠心病血管病變較好的預測因子和防治冠心病的新靶點。

目前，關于CTRP1對冠心病預后預測價值的研究較少。國內外部分學者研究發現，血清高CTRP1水平與主要心血管不良事件（MACE）有相關性。MUENDLEIN等［13］通過對冠狀動脈造影評估為穩定的冠心病患者隨訪8年并記錄MACE，結果發現血清高CTRP1水平與MACE的發生率顯著相關。但目前關于CTRP1與MACE間的因果關系，以及導致CTRP1增加MACE風險的生物學機制仍然不清楚，仍需進一步研究。冉迅等［14］通過隨訪研究發現，CTRP1水平與急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者預后有相關性。郎勇等［15］對急性STEMI患者急診PCI出院后隨訪12個月，分別監測血清CTRP1水平變化，并用急性冠狀動脈事件登記（GRACE評分）對患者進行評定；結果顯示，死亡組CTRP1水平高于存活組，GRACE評分和高CTRP1（＞187.9 ng/mL）是預測死亡的獨立危險因素；生存分析顯示，高CTRP1水平患者在GRACE評分高危組的累積生存率低于低CTRP1水平患者，提示CTRP1與GRACE評分聯合應用對急性STEMI患者預后評估具有臨床價值。此外，糖尿病患者極易伴發冠心病，而糖尿病合并冠心病患者的循環CTRP1水平明顯升高，因此檢測CTRP1水平可能有助于監測糖尿病患者冠狀動脈的早期受累情況［16］。由此可見，循環CTRP1水平與冠心病預后具有一定相關性，但其具體機制仍需進一步研究。

2 CTRP1與原發性高血壓

2.1 CTRP1與原發性高血壓的發生發展 原發性高血壓可損傷重要臟器（如心、腦、腎）的結構與功能，繼而導致這些臟器功能衰竭。目前原發性高血壓的發生機制包括交感神經系統激活、腎臟機制、腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）激活、血管重構及胰島素抵抗等，且各種發生機制交互作用。而CTRP1作為一種新型血壓調節因子，可通過多種機制參與原發性高血壓的發生發展［17］。

首先，CTRP1可刺激醛固酮生成以升高血壓。CTRP1可在腎上腺皮質的腎小球中表達并刺激醛固酮產生，且呈劑量依賴性。醛固酮通過上調其轉錄因子細胞色素P450 11β-羥化酶2（CYP11b2）而升高血壓，其中神經因子誘導的克隆B（NGFI-B）和Nur相關因子1（Nurr1）在CYP11b2合成過程中起重要作用，且血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的醛固酮生成至少部分是通過刺激CTRP1分泌的［18］。其次，CTRP1還可通過收縮血管以升高血壓。HAN等［17］通過對比CTRP1-TG和CTRP1-KO的小鼠發現，CTPR1-TG小鼠具有高血壓表型，而CTRP1-KO小鼠具有降壓表型，提示CTRP1對血壓有正向調節作用。進一步研究其分子機制發現，CTRP1通過激活血管平滑肌細胞中的AKT/AS160信號通路來促進AngⅡ受體1（AT1R）向質膜的募集，導致Ras同源基因家族（Rho）/Rho激酶（ROCK）信號通路的激活，促進肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化及血管收縮并升高血壓。HAN等［19］的研究結果顯示，在脫水條件下，CTRP1升高是由糖皮質激素介導的，故用合成糖皮質激素治療可以增加骨骼肌細胞CTRP1的轉錄、翻譯和分泌。

由上可見，CTRP1可通過刺激醛固酮升高、收縮血管等多種途經維持血壓并促進高血壓的發生發展。刺激CTRP1可在脫水性低血壓時升高血壓，而抑制CTRP1可能減少早期高血壓的發生。

2.2 CTRP1在原發性高血壓中的臨床應用 國內外已有多項研究顯示，CTRP1與原發性高血壓存在相關性，原發性高血壓患者血清CTRP1水平顯著升高［18，20］。 原 發 性 高 血 壓 所 致 亞 臨 床 靶 器 官 損 害（STOD）是未來心血管事件的一個預后標志，而多器官STOD比單個STOD具有更大的風險。研究顯示，CTRP1與STOD及其預后存在相關性。梁偉等［21］在臨床研究中發現，老年人微量白蛋白尿（MAU）組血清CTRP1水平明顯高于原發性高血壓組；多因素Logistic回歸分析顯示，CTRP1、TNF-α、脂聯素（APN）為原發性高血壓合并MAU的影響因素，提示CTRP1與老年原發性高血壓及其腎臟亞臨床損害的發生發展有關。SU等［22］研究顯示，合并原發性高血壓和STOD組的CTRP1水平高于未合并STOD組，合并左心室肥厚（LVH）和MAU兩個器官損傷組的血清CTRP1水平均高于單器官損傷組；APN、CTRP1和IL-6是影響原發性高血壓患者STOD的重要因素，其中CTRP1和IL-6與原發性高血壓和心臟、腎臟的STOD并發癥呈正相關。所以，CTRP1對預測原發性高血壓患者預后有一定價值，可作為預測高血壓預后的一個新生物標志物。

3 CTRP1與心力衰竭

心力衰竭是多數心血管疾病的最終階段，也是心臟病患者死亡的主要原因之一。YANG等［23］檢測了充血性心力衰竭（CHF）患者和無CHF對照組的血漿和心外膜脂肪組織（EAT）標本的CTRP1水平，發現CHF患者血漿和EAT中CTRP1水平均高于對照組，且入院時較高的CTRP1值與出院后預后較差相關；進一步對CTRP1參與CHF的發病機制進行研究，發現CTRP1通過調節IL-6水平以及調節醛固酮合成酶CYP11b2蛋白水平來協助醛固酮釋放以參與CHF的生成。張榮驛［24］研究顯示，CTRP1水平與患者的心功能惡化程度和左心室容積密切相關，且隨病情好轉而逐漸下降；血漿腦鈉肽（BNP）是血漿CTRP1水平的獨立影響因素，其中CTRP1可促進CYP11b2合成，而BNP可拮抗CTRP1對CYP11b2的合成促進作用。WU等［25］通過重組人補體CTRP1腫瘤基因敲除小鼠觀察CTRP1基因在成人心臟肥大中的作用，發現在AngⅡ誘導的心臟肥大小鼠模型中，CTRP1缺乏可加速心臟肥大、纖維化、炎癥反應和氧化應激，并使小鼠心肌功能障礙惡化，提示CTRP1是AngⅡ刺激的新生大鼠心臟肥大的負調控因子；進一步探究其發生機制，發現CTRP1通過激活AMPK通路來抑制心肌肥厚和纖維化，提示CTRP1可能是治療心臟肥大和心力衰竭的靶點。

4 CTRP1與心血管疾病相關危險因素

肥胖、血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗等是心血管疾病常見的危險因素，研究表明CTRP1與上述危險因素密切相關，且高水平CTRP1可促進糖、脂代謝。血清CTRP1在2型糖尿病和肥胖患者中顯著升高，且高CTRP1水平與2型糖尿病獨立相關，可能與糖、脂代謝不良所引起的代償反應有關。這提示CTRP1可能作為預測和早期診斷2型糖尿病的潛在新生物標志物，靶向CTRP1的藥物可能作為治療2型糖尿病的新策略［26］。

2型糖尿病常有胰島素抵抗及高胰島素血癥，循環CTRP1水平與胰島素抵抗呈負相關。XIN等［27］的臨床研究顯示，CTRP1可通過降低胰島素受體底物1絲氨酸1101（IRS-1 Ser1101）的磷酸化作用來改善胰島素抵抗，從而降低血糖。RODRIGUEZ等［28］發現，CTRP1-KO小鼠出現胰島素抵抗和肝脂肪變性，CTRP1可特異性激活蛋白激酶B（Akt）與p44/42 MAPK信號通路，從而增加葡萄糖轉運體4向細胞膜轉運，增強肌肉組織對葡萄糖的吸收，繼而發揮降糖作用。HAN等［26］在小鼠實驗中進一步研究發現，CTRP1通過磷酸化抑制乙酰輔酶A羧化酶并刺激C2C12肌管脂肪酸氧化，從而促進糖、脂代謝。

5 CTRP1與川崎病（KD）相關冠狀動脈疾病

KD是一種自限性免疫性血管炎癥疾病，其最主要的并發癥是冠狀動脈病變（CALs），而CALs中最嚴重的是冠狀動脈瘤（CAAs），它是心肌梗死和心肌破裂的高危因素。CTRP1可參與KD急性期血管炎和凝血過程，介導KD急性期冠狀動脈病變，其通過與脂肪連接蛋白受體1結合，可激活AMPK/Akt/eNOS信號通路，誘導人冠狀動脈內皮細胞異常分泌NO，從而介導冠狀動脈病變；同時，CTRP1可改善冠狀動脈炎癥損傷后的膠原暴露，導致纖維蛋白原、凝血酶及D-二聚體的血清水平改變，從而參與凝血過程［29］。WENG等［30］通過對比健康對照組、KD-CAAs組和KD-NCAAs（無CAAs）組CpG位點的甲基化水平，發現KD-NCAAs組幾乎每個CpG位點的CTRP1甲基化水平都升高，其中第69、154位點與CAAs的發生密切相關。這提示CTRP1啟動子甲基化水平的差異參與了KD的發生過程，可能是CAAs發生的潛在預測標志物。由此可見，CTRP1可能為今后該病早期診斷提供價值，但CTRP1與該病預后的關系尚不清楚。

綜上所述，CTRP1在冠心病、原發性高血壓、心力衰竭等多種心血管疾病及其相關危險因素的發生發展過程中發揮了重要作用，但目前CTRP1參與上述疾病的具體分子機制與因果關系尚不是十分明確。如何將循環CTRP1水平應用于臨床，以協助上述疾病的診斷、治療、預防及預后判斷，仍需更加深入及廣泛的臨床研究。