生理性心臟起搏的研究進展

李孝勇，俞杉

1貴州醫科大學研究生院，貴陽550004；2貴州醫科大學附屬人民醫院

植入心臟永久起搏器是癥狀性心動過緩常規有效的治療方法，早期單心室起搏因房室激動順序的不同步增加了患者心力衰竭、房顫的發生率，被證實是非生理性的。隨著起搏器的體積減小、智能程度增高及心臟電生理研究的進展，生理性心臟起搏的臨床應用越來越多。生理性心臟起搏是使用人工起搏器，在保證患者基本心率的條件下，選擇合適的電極植入位置、起搏模式及起搏計時間期算法，獲取各心腔之間最好的機電同步性、最理想的電生理穩定性、最佳的心輸出量，使起搏節律及血流動力學效果最大程度模擬心臟正常生理狀態的起搏方式。因為起搏模式及起搏計時間期算法隨科技發展越來越自動化、智能化，操作及選擇相對簡單，所以起搏電極植入位置的選擇和操作成為了是否能提供模擬正常房室間、雙室間及心室內電激動起搏策略的關鍵，尋找理想的起搏位點成為了目前生理性心臟起搏研究的重點所在。現將生理性心臟起搏，特別是起搏位點選擇的研究進展綜述如下。

1 生理性心房起搏

正常竇房結產生生理性沖動，經結間束、房室結、希氏束、左右束支及浦肯野纖維傳導，激動心室。在永久性起搏器植入過程中，右心房電極常被置于右心耳，但是對傳統的右心房電極放置位置一直存在爭議。因為在竇房結疾病（SND）的患者中，心房電極置于右心耳是非生理性的，特別是存在房間隔和房內傳導延遲的情況下，這已被發現會增加房顫的發生率［1］。相較于右心耳起搏（RAAP），房間隔起搏使左右心房在電生理及機械收縮上更趨于同步，原因在于房間隔位于左右心房之間，離冠狀竇口及Bachmann束近。TANAKA等［2］研究顯示，房間隔起搏可控制房顫的發生，故而優先選為心房起搏位點，且房間隔的起搏百分比與房顫發作呈負相關。房間隔起搏降低心房傳導障礙患者房顫發生率的機制可能與縮短心房間傳導延遲，P波持續時間縮短，減少房性難治性電彌散以及使興奮性和心房活化恢復更加均勻等有關。單位點Bachmann束起搏為心房傳導異常患者提供了最佳心房收縮同步性，對整體功能的影響可與多位點房間隔起搏相媲美［3］。VERLATO等［4］的大型前瞻性隨機研究表明，低位點房間隔起搏在預防SND和房內傳導延遲患者持續性或永久性房顫方面優于RAAP。對心房前傳導阻滯患者而言，心房后間隔起搏對該類患者并無益處；對心房后傳導阻滯患者而言，心房前間隔起搏可能會加重后傳導阻滯，增加左心房活化電彌散，從而導致不良事件發生［2］。低位右房間隔起搏可能只對有房內傳導延遲的病態竇房結綜合征患者有效；對于無房顫病史、無心房傳導延遲的SND患者，常規RAAP與低位房間隔起搏在預防房顫發生方面無差異［5］。因此，就生理性心房起搏位點而言，房間隔起搏更趨近于生理化。

2 生理性心室起搏

2.1 右心室非心尖部起搏（RVNAP） RVNAP與單心腔右心室心尖部起搏（RVAP）優劣對比研究尚未得出統一結論。KAYE等［6］在一項隨機國際多中心前瞻性研究中，將240例高度房室阻滯、右心室起搏比例＞90%且左心室射血分數（LVEF）＞50%的患者隨機分為RVAP組和右心室高位室間隔起搏組，兩組起搏位點不同，但均使用房室順序起搏（DDD）模式。2年的隨訪結果顯示，兩組患者在LVEF下降、心力衰竭住院率、病死率、房顫發生率及血漿腦鈉肽（BNP）水平上均無顯著差異，提示右心室高位室間隔起搏較RVAP在植入后最初的2年內對左心室功能并無明顯優勢。OSóRIO等［7］在一項包含40例（DDD模式占72.5%）右心室起搏比例＞80%且LVEF＞50%患者的橫斷面研究中，對比了右心室不同起搏位置（心尖、中隔或游離壁）的主動脈前射血時間、室間延遲及室間隔/后壁延遲，均無統計學意義，提示RVAP不同步并不像之前認為的那樣普遍存在，所以右心室心尖部應該仍然可以是右心室導線放置的選擇；CHOUDHARY等［8］將右心室起搏比例＞80%、LVEF＞50%的患者各15例分為RVNAP組和RVAP組，兩組均使用心室抑制型按需起搏（VVI）模式，應用超聲斑點追蹤發現，RVNA（右心室中間隔或低位右心室流出道）可減少心室失同步性，并與長期保持較好的心室功能相關。一項包含7個隨機對照試驗的薈萃分析提示，在DDD模式中應用算法減少右心室起搏比例、LVEF正常的患者較標準DDD起搏的患者在全因住院率、房顫發生率及病死率方面無顯著差異［9］。對于僅存在病態竇房結綜合征需要植入永久起搏器的患者，植入雙腔起搏器較單腔起搏器減少了心室起搏，更具經濟效益。值得注意的是，在納入的這些研究中，患者的右心室起搏比例均較高，提示對于需要高負荷心室起搏的DDD適應證患者，較高起搏比例抵消了RVNAP帶來的益處，RVAP或RVNAP可產生相似的臨床結果。對于起搏依賴、LVEF正常的患者，DDD模式下RVNAP（右心室高位室間隔、中隔、低位右心室流出道或游離壁）與RVAP相比未顯現明顯優勢。

2.2 左心室心內膜起搏（ELVP） ELVP較傳統心臟再同步化治療（CRT）能使左心室壁電激動順序更接近于正常生理性的電激動順序，從而實現更多左心室心肌有效收縮，增加心輸出量。JAMES等［10］在一項包含20例傳統CRT左心室電極植入失敗后轉入ELVP的前瞻性試驗中發現，對于無法進行傳統CRT的患者，經心室間隔穿刺的ELVP同樣有效且持久；BIFFI等［11］在一項包含118例患者的多中心前瞻性研究中發現，ELVP患者的LVEF、六分鐘步行試驗、紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級均優于CRT無反應及經冠狀竇（CS）電極植入失敗的患者，并提示ELVP可以改善CRT無反應患者的預后。傳統CRT因透視時間長、更換電池頻繁、CS解剖個體差異大、逆轉左心室壁電活動順序等問題，使其在臨床上的應用受到限制。ELVP提供了對CRT無反應或經CS植入左心室電極失敗患者的另一選擇，盡管ELVP較傳統CRT顯示出較好的臨床結果，但其產生的抗凝、血栓事件，二尖瓣損害等問題限制了ELVP在臨床中的廣泛使用。

2.3 希氏束起搏（HBP） HBP根據閾值和奪獲形態可分為選擇性HBP和非選擇性HBP，前者被定義為輸出電壓只奪獲了希氏浦肯野系統；后者被定義為起搏點局部的心肌以及希氏束同時被奪獲，區別主要在于起搏信號到QRS波起點的延遲間期與自身希氏束電位到QRS波的延遲間期是否相同［12］。對于希氏束傳導正常的患者，兩種HBP理論上都能使左、右心室電激動順序與正常生理性電激動順序一致，從而實現左、右心室機械活動同步化，使HBP獲得更佳的臨床預后。VIJAYARAMAN等［13］觀察了75例HBP與98例RVAP患者的臨床預后，發現HBP組LVEF無明顯變化，而RVAP組LVEF顯著下降；HBP與傳統右心室起搏（RVP）患者相比，起搏性心肌病（PICM）的發生率明顯降低，隨訪至5年時HBP的病死率明顯低于RVP負荷＞40%的患者。司曉云等［14］在一項對比HBP和RVAP對老年患者心功能影響的研究中發現，26例接受HBP的老年患者心功能得到明顯改善。LUSTGARTEN等［15］在一項納入29例患者的前瞻性研究中，評估永久性HBP替代雙心室起搏（BiVP）在CRT患者中的可行性和臨床反應，發現與基線數據相比，兩種起搏模式的臨床結果，包括生活質量、NYHA心功能分級、六分鐘步行試驗、LVEF均有顯著改善，表明在HBP和BiVP的交叉比較中HBP具有等效的CRT效益。將HBP與傳統CRT左心室CS電極起搏融合，能改善晚期心力衰竭患者心臟電同步性及臨床預后［16］。

HBP的適應證包括緩慢性心律失常、慢性房顫合并心力衰竭等，其有效性及安全性已得到多個小樣本研究證實。ZANON等［17］進行了一個包含26項研究，共計1 438例患者的大規模關于HBP的Meta分析，結果顯示，HBP植入成功率平均為84.8%，LVEF平均提高5.9%。《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦，對傳統CRT術后無應答、左心室導線植入失敗、需要房室結消融控制心率及慢性房顫伴心力衰竭且心室起搏比例＞40%的患者行HBP，可作為一種CRT方法選擇；《2018 ACC/AHA/HRS心動過緩和心臟傳導延遲患者評估和管理指南》推薦，對有永久起搏指征、預計心室起搏比例＞40%且LVEF在36%～50%的房室傳導阻滯（AVB）患者進行CRT或者HBP（Ⅱa類推薦）；《2019 ESC室上性行動過速的管理指南》建議，如果SVT不能被藥物有效控制或消融治療不成功，則采用房室結消融后行BiVP或HBP（Ⅰ類推薦）。然而，透視時間長、起搏閾值高、起搏器電池更換頻率及電極調整頻率高、手術要求高等問題也一定程度上限制了HBP在臨床中的使用［13］。盡管越來越多的研究數據表明，HBP在臨床預后不亞于甚至優于傳統RVP及CRT，但仍需更大規模隨機對照試驗支撐其長期的安全性及有效性。

2.4 左束支區域起搏（LBBP） HUANG等［18］對1例心力衰竭伴左束支傳導阻滯（LBBB）患者行多次HBP失敗后，調整電極植入部位及深度，最終以0.5 V/0.5 ms的起搏閾值糾正了LBBB，在1年的隨訪中，LVEF、左心室舒張末期容積、BNP濃度、NYHA心功能分級均得到明顯改善，且起搏閾值穩定。CHEN等［19］對比了20例LBBP與20例RVP的起搏參數與心電圖變化，發現LBBP組患者的QRS間期較RVP組患者更窄，但起搏閾值較高，LBBP的患者仍表現為右束支傳導阻滯（RBBB）起搏心電圖，兩組起搏閾值、QRS間期在術后隨訪3個月中均穩定。VIJAYARAMAN等［20］發表一項納入100例有起搏適應證患者的前瞻性研究結果，提示LBBP對大部分低閾值起搏患者是可行的；與傳統RVP相比，LBBP可糾正LBBB從而改善心臟電活動不同步，且可顯著提高生理性起搏的總體成功率。LBBP聯合房室結消融在藥物難以控制心室率的房顫合并心力衰竭和ICD適應證的患者中是可行、安全、有效的，其成功率高，減少了口服藥的使用，降低了病死率和住院風險［21］。將LBBP與傳統CRT左心室CS電極起搏結合（LOT-CRT）以優化起搏模式、改善心臟電機械同步性及心功能也被證實是可行和有效的［22］。

左束支呈扁帶狀，主干粗短，分支較多，在左心室間隔面近瓣環處呈瀑布樣分布，在左心室間隔低位近瓣環處的很大面積均可奪獲左束支或左束支分支，使激動沿傳導系統擴散，可以達到繞過阻滯部位將傳導系統上下游連接起來的目的。目前LBBP尚可定義為起搏奪獲左束支，包括左束支主干或其近端分支，通常伴隨間隔部心肌奪獲且奪獲閾值低（＜1.0 mV/0.4 ms），其特征主要為經靜脈系統將起搏電極植入左心室間隔內膜下的左束支區域并起搏左束支。Select Secure 3830電極特性及HUANG等［23］擬定的LBBP手術操作規范，為LBBP提供了物質基礎和技術基礎，使得LBBP手術學習曲線縮短、成功率提高；但同時也增大了醫源性室間隔血腫、室間隔穿孔、電極脫落等潛在風險。LBBP作為新興的生理性起搏技術，其適應證理論上涵蓋了HBP的適應證，一定程度上彌補了早期RVP、BiVP及HBP的不足，已成為生理性起搏研究熱點，有較好的臨床應用前景。目前LBBP的研究結果表明LBBP是安全可行的，但LBBP及LOT-CRT尚處于探索階段，暫無相關指南推薦，其長期有效性和安全性仍需大規模的前瞻性臨床研究及臨床實踐證實，植入電極和相關配套器械也需進一步改進。

在未來相當長的時間里，臨床上仍將會以植入電子起搏器作為治療SND、AVB引起的癥狀性心動過緩及其他非傳統適應證心臟病的主要治療措施。現階段研究認為，HBP、LBBP較其他起搏位點更符合生理性心臟起搏要求，臨床預后更佳；與BHP相比，LBBP在技術上相對簡單，有更多的經濟效益。可以看出，HBP、LBBP將成為未來生理性心臟起搏位點的有力選擇，也將會被越來越多地應用于臨床，盡管其長期的安全性和有效性尚需進一步驗證。另外，隨著生物心臟起搏技術的發展，其也將為生理性心臟起搏提供新的起搏工具及起搏位點選擇。生物心臟起搏是指利用細胞移植、細胞融合、基因修飾等方式對心臟電生理傳導系統及自律性節點損傷進行替代或修復，從而恢復心臟電生理傳導系統及自律性節點的正常功能。生物起搏器應具有在復極結束時自動產生去極化電流、去極化結束后電流停止的特性，能夠產生穩定的、生理的、自發的起搏電流，并能與相鄰的宿主細胞發生充分的電生理耦合。生物起搏器理論上可以克服電子植入起搏器電池壽命短、定期更換電極、組件故障、內外部電子干擾、誘發血管并發癥及感染等缺點。成功研制的生物起搏器導管系統和生物載體材料和以豬、犬、鼠等動物模型進行的生物起搏實驗在一定程度上反映了生物起搏技術的可行性［24］。然而，生物起搏器在動物模型中誘發的快速心律失常、免疫移植反應、易受藥物影響以及倫理問題等也值得關注［25］。目前仍沒有成功進行生物心臟起搏的臨床案例報告，生物起搏器的臨床應用仍是段較長的探索過程。期望生物起搏器能早日用于臨床治療，以彌補電子起搏器的缺點，替代電子植入起搏器，實現真正意義上的生理性心臟起搏。