心血管疾病引發認知功能障礙的相關機制研究進展

田永亮，邵美華，王寶珠，馬翔

新疆醫科大學第一附屬醫院，烏魯木齊830000

心血管疾病（CVD）具有高發病率、高致殘率及高病死率的特點，嚴重威脅人們的健康。CVD可引起心臟泵血量減少及腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）激活，導致腦灌注不足；同時，氧化應激、心臟重塑和血管損傷等過程能夠釋放多種炎癥因子，這些因子可通過血腦屏障（BBB）引起神經元損傷，加重血栓負荷，嚴重者導致腦萎縮。上述過程同樣可引發認知功能障礙（CD），CD患者在學習、記憶、語言、思維等多方面出現異常，嚴重影響正常生活［1-3］。明確CVD引發CD的生理病理機制，對早期識別和干預CD疾病，提高患者生存質量具有重要意義。

1 心力衰竭（HF）與CD

HF是CVD患者最常見的住院原因，其年病死率接近20%。研究發現，30%～80%的慢性心力衰竭（CHF）患者合并有不同程度CD，且CD使HF患者再住院率增加約1倍，部分CHF患者依從性較差，可能與未發現的CD有關［4-5］。

HF患者因血流受損和流速降低引起的腦血流量動力學改變，可能是引發CD的主要原因之一。腦血管具有維持灌注的自動調節機制，CHF患者由于RAAS激活導致交感神經系統激活，使腦灌注不足，且超過了腦血管的調節能力［5-6］。同時，交感神經激活過程中釋放的大量活性氧（ROS）加劇了氧化應激，且不斷釋放炎癥細胞因子導致持久的炎癥狀態及血流動力學改變，進而促進CD的發生發展［4］。由于HF過程中血流動力學的失衡，糖和氧代謝紊亂，可導致腦代謝紊亂以及海馬區組織損傷，而海馬區對缺氧事件高度敏感，損傷后可導致嚴重的記憶功能減退［7］。有研究顯示，早期HF可誘發血小板活性增加，引起高凝狀態，增加腦卒中風險；血小板活性增加可能通過與血小板結合糖蛋白Ⅱb-Ⅲa和P-選擇素結合，增加與血管病變部位內皮細胞的黏附，引起血流改變，并引發大腦血管周圍炎癥，從而加速CD的進展［5］。此外，也有研究報道，HF患者中較高的N端前B型利鈉肽（NT-proBNP）水平與其認知功能減退相關［8］。

系統性炎癥反應可能是HF引發CD的另一機制，在炎癥反應早期，由于血流動力學的失衡，可引起外周組織缺氧，導致機體腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6等炎癥因子表達增高［3］。TNF-α異常表達可影響突觸可塑性及抑制神經元突起的生長，進而影響認知功能。IL-6可以上調β分泌酶的表達，導致β淀粉樣蛋白（Aβ）異常增加。Aβ是跨膜蛋白APP的前體，主要在腦組織中表達，已證實其具有神經毒性，在CD發生中具有十分重要的作用［9］。而IL-1可通過BBB引起海馬結構改變，進而導致突觸可塑性和記憶功能的損害［7］。多項研究顯示，HF終末期行心臟移植和左心室輔助裝置（LVAD）植入后認知功能可得到改善，且抗凝、使用血管緊張素轉換酶抑制劑等措施在CD預后中也發揮積極作用［4，10］。以上研究表明，HF 作為各種CVD的終末階段，可通過多種機制導致CD，炎癥反應貫穿疾病全程。因此，積極治療原發疾病，預防其進展為HF，是降低CD發生率或延緩其發生的重要措施。

2 心房顫動（AF）與CD

AF是一種嚴重的心房電活動紊亂，是引發CD的常見CVD。由于AF過程中心臟不規律收縮，導致大量血液在左心房滯留，形成左心耳血栓，血栓進入血液循環而引起重要部位缺血壞死，進而引發腦卒中或無癥狀性腦缺血（SCI）［11-12］。有研究發現，AF可使腦卒中的風險增加約5倍，且10%的患者在首次腦卒中后出現新發CD，超過1/3的患者在復發腦卒中后進展為CD［11］。除此之外，90%的AF患者在腦部延遲增強磁共振成像（DE-MRI）中顯示存在無癥狀性腦缺血，其缺血程度和認知功能損傷程度之間呈正相關［16］。目前，AF與CD的發生機制尚未完全明確，已報道的可能機制包括腦低灌注、血栓形成、腦萎縮、血管炎癥等；此外，遺傳因素和其他心血管危險因素如高血壓、糖尿病等也是導致認知障礙的潛在因素［11，13］。

AF引發CD還表現在非血栓性腦低灌注方面。一項關于AF患者大腦微循環壓力和流速的研究顯示，心臟不規則收縮可導致大腦局部灌注不足或壓力增高，這種不規則的改變引起腦血流動力學改變，可進一步發展為嚴重腦血流動力學事件。因此，各種機制引發的腦缺血損傷是AF患者并發CD的重要原因［13］。有研究表明，AF發生發展過程中時刻伴隨著血管炎癥，血清炎癥因子如血清淀粉樣蛋白A（SAA）、C反應蛋白、IL-6、TNF-α等水平在AF患者中升高，且AF本身還可以增強炎癥反應［11］。血管炎癥也被認為是導致認知能力下降的關鍵因素，原因是炎癥因子可通過BBB導致神經元損傷［14］。SAA是肝臟合成的一種急性期反應蛋白，可誘導β分泌酶的表達，使Aβ沉積產生神經毒性；同時，SAA也可直接參與抗體沉積而引起大腦炎癥［2］。微管相關蛋白Tau已被證明是阿爾茨海默病的診斷標志物。有研究顯示，AF過程中SAA的沉積可引發Tau蛋白過度磷酸化而引起神經損傷，導致海馬體積縮小［15］。另一項研究也發現，AF相關的認知損害在DE-MRI中顯示為廣泛性腦萎縮［16］。GALENKO 等［17］發現，無腦損傷、中風、認知功能減退病史的AF患者體循環中Tau蛋白和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）水平升高，而GFAP作為一種腦特異性蛋白，在腦損傷時表達同樣升高。因此，炎癥因子介導的腦損傷可能是AF導致CD的重要原因。

近年來，關于在治療AF的同時預防并發CD的研究頗為廣泛。有研究顯示，與華法林相比，新型口服抗凝藥（利伐沙班、達比加特）可顯著降低CD的發生概率［4，18］。此外，JIN 等［19］發現，射頻消融術能明顯降低AF患者發生腦卒中及CD的風險，這一研究結果可能與AF術后改善了腦灌注有關。因此，及時進行認知評估、結合影像學檢查并積極治療AF，對改善患者預后、遏制CD的發生發展尤為關鍵。

3 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）與CD

CHD是因脂質代謝異常、管壁逐步形成粥樣斑塊引起管腔堵塞，進而影響心肌供血、供氧的一種疾病。研究顯示，CHD導致CD的患病風險增加約45%；然而CHD與CD相關的危險因素尚不完全清楚，其可能與心臟并發癥如AF、HF、高血壓等相關［20］。此外，CHD伴隨的血管功能不全有可能導致腦血管病理生理改變，如腦血流量減少導致的低灌注、白質損傷和缺血性卒中等，這些都是引發CD的潛在因素［20-21］。

脂質是組成細胞膜和髓鞘結構的重要成分，也是維持軸膜和髓鞘的電特性、流動性和通透性所必需的物質，而軸膜和髓鞘是腦白質結構的重要組成部分。有研究顯示，脂質代謝異常是神經退行性疾病的重要危險因素，也是引發CHD的重要危險因素［22］。IRIONDO等［22］用擴散張量成像（DTI）研究健康成人血脂個體間變異性與白質微結構之間的關系，發現較高水平的低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）以及較低水平的高密度脂蛋白（HDL）與軸向彌散率（AxD）降低有關，提示血脂異常可能通過改變大腦白質的結構來影響認知功能。另有研究顯示，使用他汀類降脂藥物可以降低CHD患者發生CD的風險，這與他汀類藥物通過降低膽固醇進而影響其對白質微觀結構的改變有關［23］。以上研究表明，伴有高脂血癥的CHD患者可定期使用DTI來評估大腦認知功能，且采取健康合理的營養攝入及早期使用降脂藥物。

4 高血壓與CD

高血壓的基本病理變化表現為小動脈痙攣進而引發玻璃樣變，導致管壁僵硬、管腔狹窄，是引發腦卒中、高血壓性心臟病、HF等心腦血管疾病發生發展的獨立危險因素。持續的血壓升高可引起皮質下和基底神經節白質供應的微動脈和小動脈發生改變，導致腦小血管疾病，促使缺血性卒中、腦出血等疾病發生。研究發現，年齡≥60歲的老年人中約有60%發展為高血壓患者，而年齡≥70歲的老年人中約有65%的男性和75%的女性患有高血壓；且高血壓患者的動脈僵硬程度越高，其認知能力越差［24］。其機制可能為長期持續的血壓增高致使腦血管重塑，大腦結構和功能發生改變，導致大腦自我調節功能紊亂、腦灌注減少，大腦清除潛在有害蛋白質（如Aβ）能力下降，進而影響內皮功能，引發酸中毒、氧化應激，促進神經元Tau磷酸化等發生［23，25］。在高血壓的病理過程中，RAAS被顯著激活，血管緊張素Ⅱ可通過BBB破壞海馬區結構；同時，醛固酮釋放增加，使血鈉濃度調節失衡，導致認知功能損傷［6］。

研究報道，高同型半胱氨酸血癥可使Aβ增高和Tau蛋白磷酸化，其被認為是CD的獨立危險因素。YANG等［26］研究發現，血漿同型半胱氨酸水平與血壓升高的程度呈正相關，高水平的同型半胱氨酸可能通過增加動脈硬化和鈉重吸收、降低一氧化氮的生物利用度和血管舒張能力及誘導氧化應激、小動脈收縮、胰島素抵抗、基因組DNA異常甲基化狀態等來升高血壓。因此，高血壓患者并發認知功能損傷，可能是通過高濃度的同型半胱氨酸進一步誘發大腦損傷而導致。不過，高血壓是引發CD的可控性因素。多項調查研究顯示，口服降壓藥物（包括利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑）能夠降低阿爾茨海默病及CD的風險。其原因可能為降壓藥物通過BBB影響腎素—血管緊張素系統或腦內鈣代謝，為對抗認知能力下降提供了額外保護［4，10］。

以上研究表明，積極治療高血壓、抑制RAAS、維持內環境穩態以及定期檢測同型半胱氨酸水平可能是預防高血壓患者并發CD的重要措施。

5 主動脈夾層（AD）與CD

AD是一種罕見的威脅生命的疾病，其人群發病率約為十萬分之六，男性發病率高于女性，并且隨著年齡的增長而增加。AD可累及多個系統，其中神經系統并發癥發生率達40%［27-28］。無論是譫妄、昏迷等短暫性神經功能障礙，還是持續性腦缺血、缺氧引發的永久性神經功能障礙都可能導致CD。近年來，關于AD相關CD的研究甚少，然而AD患者合并認知減退在臨床工作中非常常見。因此，明確AD與CD發生之間的機制，對臨床診療工作中減少CD并發癥至關重要。

AD可通過誘發血栓栓塞或改變血流動力學來引起主動脈血管灌注不足或閉塞受損，這可能是AD患者發生CD最為重要的原因。此外，外科手術過程中的出血、全麻、亞低溫療法及術后相應主動脈分支的低灌注也可能是發生CD的潛在因素［27］。近年來，關于炎癥因子在AD疾病中的作用的研究較多。HE等［29］研究發現，AD患者血液中SAA水平顯著升高，SAA水平有望成為AD診斷新的生物標志物。JANG等［2］研究顯示，SAA可通過BBB介導Aβ過度沉積，進而加速神經元炎癥，導致認知功能減退。另有研究發現，AD患者血液中TNF-α、IL-6水平均升高；上述炎癥因子可能通過刺激迷走神經張力增加，進而導致BBB受損引起腦損傷［8］。目前，AD導致CD的機制有待進一步研究，SAA作為誘導CD發生的重要因子，與AD的發生相輔相成，有望通過進一步研究提供循證醫學證據。

綜上所述，HF、AF、CHD、高血壓、AD等心血管疾病可以通過改變腦血流動力學、增強系統性炎癥反應、降低腦灌注、脂質代謝異常等機制導致CD發生發展。雖然有研究顯示，抗凝、他汀類藥物治療和RAAS拮抗劑的使用可以降低CD發生風險，但仍缺乏前瞻性、多中心、雙盲隨機對照試驗進一步證實。因此，未來仍需要繼續明確CVD引發CD的機制，以便對患者進行早期識別和干預，預防CD的發生。