新型冠狀病毒肺炎患者心肌損傷標志物初步探討

郭 寧 黃素蘭 胡 鑫 葛良清 梁 莉 羅艷蘭

2019 年12 月下旬，湖北省武漢市出現(xiàn)了2019新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情，隨著疫情的蔓延，我國其他地區(qū)及境外多個國家也相繼出現(xiàn)了此類病例。 截止2020年3 月10 日，我國31 個省共有確診病例80 933 例，累積死亡病例共3140 例；國外累積確診病例30 139例，共有死亡病例975 例，現(xiàn)已在全球范圍出現(xiàn)了大流行趨勢。 因其傳染力強、人群的易感性、潛伏期長和臨床表現(xiàn)多樣化等特點，對人民正常的工作和生活產(chǎn)生了嚴重影響[1-2]。 劉良教授對首例COVID-19患者尸解觀察報告顯示病變主要聚集肺部，急性肺損傷表現(xiàn)為彌漫性炎癥細胞浸潤、急性肺組織水腫、肺纖維化等病理特征。 新型冠狀病毒除主要引起呼吸系統(tǒng)病變外，尚能引起急性心肌損傷、心律失常和心功能不全等心血管事件[3-4]。 COVID-19 是一種快速流行的疾病，其臨床情況尚不確定，需要更多的信息更新以指導(dǎo)治療。 本文初步分析不同臨床分型COVID-19 患者心肌損傷標志物的特征。

資料與方法

1.研究對象 本研究納入武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院和黃陂方艙醫(yī)院2020 年1 月至2 月，共122 例COVID-19 患者，平均年齡54 歲(23 ～86 歲)，其中輕型/普通型共92 例(輕型7 例，普通型85 例，1 例發(fā)生死亡)，重型/危重型共30 例(重型22 例，危重型8 例，9 例發(fā)生死亡)，其中來自黃陂方艙醫(yī)院的患者共49 例，均為輕型或普通型患者。 所有患者均是檢測新型冠狀病毒核酸陽性的確診患者。

2.研究方法 (1)心肌損傷標志物檢測方法:所有患者在入院第2 天清晨空腹采靜脈血標本。 進行天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK) 及其CK-MB、肌紅蛋白(hs-Mb)和高敏肌鈣蛋白I(cTnI)等指標檢查。 所有標本送我院生化室均由專人執(zhí)行檢測。 嚴格按照試劑盒要求編輯參數(shù)， 測定溫度為37 ℃， 全部以酶動力學(xué)法測定。 儀器為日本AU2700CLYMPUS 生化分析儀；試劑盒為上海長征生化技術(shù)有限公司產(chǎn)品。

(2)臨床分型方法:根據(jù)《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的通知》[1]的臨床分型依據(jù)對所有患者進行臨床分型:1)輕型，臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)；2)普通型，具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)；3)重型，成人符合下列任何一條:①出現(xiàn)氣促，RR≥30 次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mmHg (1 mmHg ＝0.133 kPa)；肺部影像學(xué)顯示24 ～48 h 內(nèi)病灶明顯進展＞50%者按重型管理；4)危重型:符合以下情況之一者:①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官衰竭需ICU 監(jiān)護治療。

(3)COVID-19 相關(guān)心肌損傷的定義:COVID-19相關(guān)心肌損傷是指新型肺炎確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標志物[肌鈣蛋白(cTNI/cTNT)] 升高和/或降低超過第99 百分位上限(URL)，且無心肌缺血的臨床證據(jù)以及，可伴BNP 或NT-proBNP 水平升高[3]。

3.統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。 正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組均數(shù)比較采用t 檢驗。 計數(shù)資料用頻數(shù)及百分比表示，組間比較用χ2檢驗。 非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.不同臨床分型COVID-19 患者一般情況比較

根據(jù)患者病情臨床分型，將所有COVID-19 患者分為兩組，一組為輕型和普通型，另一組為重型/危重型患者。 比較兩組患者一般情況，結(jié)果顯示重癥/危重型COVID-19 患者年齡、WBC、中性粒細胞百分比、血清淀粉樣蛋白A、尿素氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、心率、體溫、呼吸次數(shù)及病死率和肺部病變范圍均高于輕型/普通型患者，而淋巴細胞數(shù)、淋巴細胞百分比和血氧飽和度則低于輕型/普通型患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。 兩組之間女性患者比例、超敏C 反應(yīng)蛋白、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血壓比較則沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.不同臨床分型COVID-19 患者心肌損傷標志物比較 比較不同病情分型COVID-19 患者心肌損傷標志物水平和急性心肌受損的比例，結(jié)果提示重型/危重型患者心肌酶指標、心肌酶升高所占比例、hs-cTnI、NT-proBNP 水平均高于輕型/普通型患者，且急性心肌受損的比例(11.1%vs.42.3%)也明顯升高，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 不同臨床分型COVID-19 患者一般情況比較[，n(%)M(QR)]

表1 不同臨床分型COVID-19 患者一般情況比較[，n(%)M(QR)]

注: NEUT:中性粒細胞百分比；LYMPH:淋巴細胞數(shù)； SAA:血清淀粉樣蛋白A； BUN:尿素氮；ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶； SpO2: 血氧飽和度；肺部病變范圍說明:根據(jù)雙肺葉解剖，右肺分為三個肺葉，左肺分為兩個肺葉，根據(jù)患者肺部CT 病變累積的肺葉數(shù)目計算得出肺部病變范圍

項目 輕型/普通型(n ＝92) 重型/危重型(n ＝30) t/χ2/Z 值 P 值年齡/歲 51.5±15.4 60.4±15.1 -2.755 0.007女性 47(51.1) 13(43.3) 0.544 0.531 WBC/(×109/L) 5.64±2.72 8.40±3.58 -4.311 ＜0.001 NEUT/% 65.76±11.85 81.31±13.52 -5.834 ＜0.001 LYMPH/% 25.6(18.0，33.1) 8.75(4.68，16.4) -5.129 ＜0.001 LYMPH /(×109/L) 1.28(0.81，1.77) 0.66(0.41，1.22) -3.509 ＜0.001 hs-CPR/(mg/L) 7.28±3.53 8.43±3.59 -1.403 0.163 SAA/(mg/L) 4.8(0，14.96) 23.47(0，281.71) -2.265 0.024 Cr/(μmmol/L) 69(60，79) 75(66，80) -1.329 0.184 BUN/(mmol/L) 3.95(2.88，5.20) 5.3(4.3，8.1) -3.756 ＜0.001 ALT/(U/L) 20.5(11.0，38.25) 30.0(14.5，50.5) -1.843 0.065 AST/(U/L) 24.0(17.75，32.25) 34.0(24.5，55.0) -3.303 0.001 HR/(次/min) 83.4±10.9 89.6±17.1 -2.306 0.023 SBP/mmHg 124.8±12.6 128.6±18.2 -1.184 0.239 DBP/mmHg 76.7±7.4 79.5±11.1 -1.440 0.153 T/℃ 36.86±0.52 37.28±0.98 -2.988 0.003 SpO2/% 97.6±1.0 81.1±17.2 5.540 ＜0.001 R/(次/ min) 19.6±2.0 26.8±7.9 -7.881 ＜0.001肺部病變范圍 3.8±1.8 4.8±0.7 -2.989 0.003病死率/% 1.1 30.0 25.133 ＜0.001

表2 不同臨床分型COVID-19 患者心肌損傷標志物比較[n(%)，M(QR)]

討 論

在本文的研究中，回顧性納入了122 例COVID-19 患者，分析比較其心肌損傷標志物的特點和急性心肌損傷的發(fā)生情況。 研究結(jié)果提示，重型/危重型COVID-19 患者年齡、炎癥指標、心肌損傷標志物、急性心肌損傷比例和病死率均高于輕型/普通型患者，而淋巴細胞數(shù)、淋巴細胞百分比、血氧飽和度低于輕型/普通型患者。

Huang 等[3]報告的武漢最早確診的41 例COVID-19 患者中，有5 例(12%)診斷急性心肌損傷，主要表現(xiàn)為hs-cTnI 水平升高(＞28 pg/mL)，有33%～73%的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶升高。 在138 例因COVID-19 住院患者中，有16.7% 的患者發(fā)生心律失常，7.2% 的患者伴有急性心肌損傷[4]。 侯濤[5]對2020 年1 月84 例COVID-19 患者分析得出，在治療過程中出現(xiàn)心肌酶升高，特別是肌酸激酶和肌酸激酶同工酶的升高。Chen 等[6]對99 例COVID-19 患者的臨床數(shù)據(jù)分析后顯示，大多數(shù)患者心肌酶譜入院時即異常，13 例肌酸激酶升高(占13%)，75 例患者乳酸脫氫酶升高(占76%)。 在本文的研究中，92 例輕型/普通型COVID-19 患者，3.3%～31.5%的患者發(fā)生心肌酶指標升高，有11.1%的患者診斷為急性心肌損傷；30例重癥/危重癥COVID-19 患者，26.9%～80.0%的患者發(fā)生心肌酶譜異常，特別是乳酸脫氫酶和肌紅蛋白升高明顯，42.3%發(fā)生急性心肌受損。 本研究也進一步支持了急性心肌損傷在COVID-19 患者中比較常見，尤其是重癥及危重癥患者；心血管內(nèi)科專科醫(yī)師及時診治相關(guān)患者，對于降低病死率起著非常重要的作用[7-8]。

目前新冠病毒對心臟損傷機制尚不明確，近期尸檢報告顯示心肌細胞可見變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見少數(shù)單核細胞、淋巴細胞和(或)中性粒細胞浸潤。部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成。 另外，Oudit 等[9]研究顯示SARS-CoV 感染可以導(dǎo)致心肌損傷伴隨ACE2 表達的明顯減低，35%的SARS 患者的心肌組織中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV 病毒RNA，同時發(fā)現(xiàn)了明顯的巨噬細胞浸潤和心肌損傷。 這可能是COVID-19 患者心肌損傷心肌酶升高的原因之一。結(jié)合目前相關(guān)臨床、實驗室研究和尸檢結(jié)果，考慮心肌損傷可能的機制有:①氧供-需失衡相關(guān)的損傷:如低氧血癥、呼吸衰竭、休克/低血壓、持續(xù)性快速性心律失常、嚴重心動過緩、貧血、呼吸衰竭、嚴重高血壓等。 ②病毒感染可能導(dǎo)致心肌直接損傷:機體對病毒產(chǎn)生的細胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)中，炎癥細胞和組織細胞釋放的大量細胞因子和炎癥因子對心肌及全身器官組織損傷。 ③心臟原因:心力衰竭、心肌病、除顫、肺栓塞。 ④全身性疾病:膿毒癥、腎功能損傷和腦卒中等[10-14]。

病毒感染情況下人體代謝需求增加，需要更多的能量支持，但此時心臟的儲備能力卻下降，這種失衡導(dǎo)致慢性心血管疾病處于極不穩(wěn)定的狀態(tài)。 中國疾病預(yù)防控制中心對我國72 314 例COVID-19 分析發(fā)現(xiàn)，COVID-19 當前的粗病死率為2.6%，合并有心血管疾病時病死率高達10.5%[13]。 另一個臨床隊列研究顯示急性心功能損傷、休克和心律失常在新冠肺患者中的發(fā)生率分別為7.2%、8.7%和16.7%，在ICU 患者中這一數(shù)據(jù)進一步升高[4、15]。新階段不管何種機制和和原因，心臟是新型冠狀病毒感染的高風(fēng)險靶器官，其導(dǎo)致心血管損害值得警惕，加強心電圖和心肌酶、肌鈣蛋白等心肌損傷標志物的監(jiān)測十分必要。 發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)COVID-19 相關(guān)心肌損傷的患者，應(yīng)注意具體問題具體分析，明確心肌損傷的確切原因，并采用針對性的治療。

本文存在一定的局限性，部分方艙醫(yī)院病人無法完成心電圖、心臟彩超檢查，故無法分析患者心電圖和心臟彩超的變化。 此外，本研究樣本量偏少，且為單中心研究，關(guān)于COVID-19 心肌炎發(fā)病情況和危險因素需進一步擴大樣本量多中心研究。