天然產物：健康與生態的守護神

李春，孫文濤，劉天罡，鄧子新，3

（1 清華大學化學工程系/合成與系統生物學研究中心，北京 100084；2 武漢大學藥學院，湖北 武漢 430071；3 上海交通大學生命科學技術學院，上海 200240）

天然產物是大自然饋贈給人類最寶貴的財富之一，是維持人類繁衍與保障健康的重要守護神。人類在與自然災害和疾病抗爭過程中，從懵懂的生存欲望、健康的嗜好中發現并總結了具有一定生理功能的天然小分子物質，它們大多是植物和微生物的次級代謝產物。8000 年前人類就已種植罌粟用于觀賞和治病，19 世紀初從罌粟中分離出的活性天然產物——嗎啡，成為人類將純單體天然化合物用作藥物的里程碑式標志。在中國，植物入藥保健康已有2000多年的歷史。20世紀60年代，屠呦呦等從中醫古籍中獲得靈感，終于發現了具有抗瘧活性的青蒿素。天然產物分子結構千變萬化，已經成為藥物活性分子開發的重要源泉，在過去的幾十年里，絕大多數抗癌、抗感染和抗菌藥物都源于生物體所產生的天然產物及其衍生物，如來自微生物的青霉素、紅霉素和雷帕霉素，來自于植物的甘草酸、紫杉醇和人參皂苷等，這些化合物的發現也為新藥創制開辟了新的思路。

然而，最簡單而又最直接獲取這些天然產物（尤其是植物天然產物）的方式是：采收野生或植物栽培為原料的化學工程提取，這種“扒皮提醇”“挖根提酸”的生態和植被破壞模式顯而易見是不可持續的。隨著有機合成方法和技術的不斷提高，化學家為眾多藥物活性天然產物分子開發出了多條全合成工藝路線。然而，對于很多結構復雜的活性天然產物分子，由于合成步驟多、工藝路線長、選擇性控制難、總收率低等問題，嚴重制約了其工業化生產與應用。

近年來，基因組測序技術的快速發展，多組學技術、系統生物學方法的聯合使用推動了天然產物合成途徑解析與關鍵酶的挖掘，逐漸突破了代謝產物合成“黑匣子”的魔咒。代謝工程與合成生物學的快速發展和人類對美好生活的追求以及對生態、物種的保護，推動了工程化微生物異源合成天然產物的新生產模式的發展。基因組學、生物信息學等多學科深入交叉，使得合成生物學家可以利用同源或異源細胞構建細胞工廠實現天然產物的全合成。最具代表性的例子就是通過釀酒酵母生產抗瘧藥青蒿素的前體青蒿酸，再化學合成得到青蒿素，該工藝穩定并降低了青蒿素的價格，客觀上促進了青蒿素的廣泛使用。以此為代表的細胞工廠給天然產物的全合成及其在工業、醫藥、農業、食品等領域的應用帶來了一場影響深遠的變革。

人參是我國以及東亞、東南亞地區一種傳統的名貴中藥材，用于強身、保健、抗癌和抗衰老已有超過2000 年的歷史。其中，人參揮發油類組分有著不可或缺的作用。在本刊中，中國科學院分子植物科學卓越創新中心周志華團隊利用釀酒酵母底盤分別構建了合成人參揮發油重要組分α-新丁香三環烯和β-石竹烯的兩個倍半萜細胞工廠，產量分別達到了487.1 mg/L 與2949.1 mg/L，均為目前報道的最高水平，已經展現出工業化應用潛質。清華大學李春團隊通過跨膜結構域改造、細胞脂質合成調控等策略，實現了對膜定位的Ⅱ型P450 酶催化選擇性的調控，為提高甘草次酸等天然產物合成特異性的研究提供了新的思路和方法。上海交通大學林雙君團隊總結了芐基異喹啉類生物堿微生物合成過程中瓶頸反應以及合成途徑中相關酶的催化特性對代謝流的影響等，指出了微生物生產芐基異喹啉類生物堿走向工業化應用所面臨的挑戰，以及酶工程和人工微生物合成途徑的設計開發對克服這些挑戰的重要性。在農業應用方面，中國農業科學院閆建斌、李偉團隊總結了除蟲菊酯合成途徑解析與生物制造等方面的研究歷程。在食品營養與安全方面，中國農業科學院林敏團隊總結了乳蛋白組合表達、風味物質添加、致敏原刪除和細胞工廠智造等最新發展動態，為人造奶等未來合成食品產業化提供重要的理論與技術參考。細胞工廠中外源途徑與內源代謝網絡之間的代謝平衡是保證目標產物高效合成的基礎，而精準可控的生物元件是實現細胞工廠代謝流精確調控的重要原件，華東理工大學葉邦策團隊在解脂耶氏酵母中構建了綠光響應元件的光控表達系統，用于動態調節代謝平衡，構建了對香豆酸及柚皮素的光誘導型合成途徑，為光誘導型元件的開發提供了可精準動態調控的傳感器工具。

然而隨著人類社會的發展，發現新的具有顯著成藥潛能天然產物的速度已經遠遠落后于人類疾病譜的變化以及多藥耐藥出現的速度，使得開發新的天然產物藥物成為人類健康的迫切需求。傳統的基于活性導向藥物發現的方法雖然可以從植物、動物及微生物中分離獲得具有生物活性的小分子，但是這些篩選方法不僅耗時耗力，而且無法闡明其合成途徑。在本刊中，中國科學院上海有機化學研究所劉文團隊綜述了近年來基因組挖掘的網絡工具、數據庫和方法，著重介紹次級代謝產物生物合成基因簇的挖掘手段，為新天然產物的數字化挖掘及其合成途徑解析提供了借鑒。中國農業科學院徐玉泉團隊系統分析了肉座菌目蟲生真菌編碼非核糖體多肽合成酶的基因及基因簇，為通過激活沉默基因簇挖掘新產物、利用合成生物學手段改造合成途徑提供參考。上海交通大學丁偉團隊從Photorhabdus australisDSM 17609 中發現一個新的Xye 類核糖體肽生物合成基因簇pac。山東大學卞小瑩團隊成功實現了一個來源于纖維堆囊菌So0157-2 中的NRPS-PKS 雜合基因簇的異源表達，分離并鑒定了3 個該基因簇對應的表達產物，這些研究為此類產物的異源合成以及挖掘更多活性天然產物奠定了技術基礎。暨南大學胡丹、高昊團隊總結了炔基合成酶在不同炔類天然產物的研究進展及其從頭生物合成中的應用，將為炔類化合物的從頭生物合成以及新結構設計提供更多可供選擇的酶工具。天津大學馬軍安團隊總結了天然產物化學全合成到生物從頭合成的發展史，并進一步介紹了生物與化學交叉融合策略在天然產物全合成中的應用。

天然產物作為健康與生態的守護神，貫穿了人類的生存與發展史，對于天然產物的獲取和應用從最初的草藥形式，經過組分分離與化學全合成的生產方式，現在正逐步變革為生物合成與化學合成相結合以及生物全合成的獲取方式。盡管在天然產物新分子、復雜天然產物等的途徑解析與生物從頭合成過程中仍面臨著諸多挑戰，但微生物制造在天然產物的生產中正發揮著越來越顯著的作用，通過更加深入的學科交叉，并借助當今蓬勃發展的人工智能技術，實現生物合成的智能化、自動化、高效化將把本領域的發展推向新的高潮。