有氧運動干預阿爾茨海默病的效果和個體間差異分析

何 清 謝 怡 王 彤 邵 麗 秦敬翠 陸 燕 吳 婷(通訊作者)

(1 徐州市第一人民醫院—徐州醫科大學附屬市立醫院神經內科，江蘇 徐州 221002；2 南京醫科大學第一附屬醫院)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以認知功能障礙、精神行為改變、生活能力減退為特征的中樞神經系統退行性病變[1]。隨著對AD認識的不斷深入，2007年修訂NINCDS- ADRDA指南把AD分為臨床前期、輕度認知損害(Mild cognitive impairment,MCI)、AD癡呆期3個階段[2]。AD對社會、患者及家庭造成的嚴重損害，促使不同領域的研究者探索AD的危險因素及可能的預防和干預方法[3]。其中有氧運動作為廉價、安全的一種干預方法，成為臨床研究的熱點[4]。一項納入13個RCT的meta分析，其森林圖顯示運動能改善AD患者的認知功能，盡管其中有5項研究認為運動沒有顯著改善AD患者認知功能[5]。被試為MCI患者的meta分析森林圖也顯示，運動能從整體認知功能、執行功能、延遲記憶、語言、注意力多方面改善患者癥狀，盡管納入的18個試驗同樣存在運動干預效果的分歧[6]。運動對認知功能作用的不一致可以用方法論因素來解釋，比如研究樣本的差異和有氧運動的強度、周期等。然而，一個被忽視但潛在的主要因素是個體間對有氧運動反應的差異[7]，個體差異來源于基因、環境、生活方式等。被試者年齡、性別、文化程度等臨床特征以及運動干預前認知水平或疾病階段是否會影響運動效果，很少有相關的研究。本試驗預研究中等強度有氧運動對阿爾茨海默病患者認知、精神行為、生活能力的作用，并進一步探討有氧運動效果個體間差異的影響因素，幫助臨床醫師識別不同運動干預效果的AD群體，實現精準醫療。報告如下。

臨床資料

1 一般資料：選取2015年1月-2017年7月門診及社區招募的阿爾茨海默病患者共60例，入組及排除標準如下，符合：(1)50-85 周歲，符合美國國立神經病學語言障礙和卒中研究所—阿爾茨海默病及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)制定的MCI或可能AD[2]診斷；(2)受試者病情穩定；(3)小學以上文化程度并有一定讀寫和溝通能力；(4)受試者能獨自或在家屬幫助下完成訓練項目，配合隨訪。不符合：(1) 血管性癡呆患者或改良Hachinski缺血指數量表評分 >4 分者；(2)伴有嚴重抑郁癥、精神分裂癥者；(3)合并嚴重心、肝、肺、腎等重要臟器疾病者；(4)伴有癥狀性糖尿病、甲狀腺功能亢進或減退癥活躍期、腦血管疾病(如短暫性腦缺血發作、缺血性或出血性卒中、動脈瘤)、中樞神經系統感染、酒精性癡呆癥、未控制的癲癇；(5)體質量<40 kg者；(6)血壓<90/60 mmHg或>160/100 mmHg，或入組前2周收縮壓或舒張壓波動>30 mmHg者。

2 方法

2.1 分組：采用隨機數字表法將所納入患者分為觀察組30例和對照組30例，所有患者均接受常規的AD治療，觀察組在此基礎上進行有氧訓練，對照組僅進行阿爾茨海默病健康宣教(不包括體育活動的具體信息)。

2.2 有氧訓練方法：觀察組采用最高心率的60%-80% 中等強度[8]作為運動訓練的靶心率，于江蘇省人民醫院籃球場集中進行有氧運動操訓練，有氧運動操在節奏性強的音樂引導下進行，在訓練過程中需集中注意力，通過重復訓練來強化記憶。有氧運動操共有7節，6個節拍/節，每次運動重復進行有氧訓練操3個循環，共40分鐘(包括熱身5分鐘，有氧運動操30分鐘，放松5分鐘)，訓練3次/w，持續3個月。

3 療效評估方法：入組患者采集基礎信息，包括：年齡、性別、教育程度、疾病階段、缺血癥狀，缺血癥狀用改良Hachinski缺血指數量表(HIS)[9]評估。在基線時、3個月、6個月評估患者的認知功能、生活能力、精神行為癥狀、平衡功能。分別采用如下量表：(1)簡易精神狀態檢查量表(Minimum Mental State Examination,MMSE)[10]：包括定向力、即時記憶、計算力和注意力、延遲回憶、物體命名、語言復述、言語理解、閱讀理解、言語表達及視空間能力的評估，滿分30分，評分越低提示患者認知功能越差；(2)阿爾茨海默病協作研究—日常生活能力評估量表(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activity of Daily Living,ADCS-ADL)[11]：共23個條目，滿分78分，評分越低提示患者日常生活能力越差；(3)神經精神量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[12]：共12個條目，滿分144分，評分越高提示患者精神行為癥狀越嚴重；(4)老年性癡呆生活質量量表(Quality of Life in Alzheimer's Disease,QOL-AD)[13]：共 13 項，滿分52分，評分越低提示患者生活質量越差；(5)Berg平衡量表(Berg Balance Scale,BBS)[14]：滿分56分，<40分有跌倒風險。同時用事件相關電位P300評估認知功能：要求患者在安靜清醒閉目情況下，采用德國BP公司的Brain AMP事件相關電位腦電系統，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗<10 kΩ，聽覺刺激持續時間1200 ms，低通濾波0.1 Hz，高通濾波30 Hz，分析時程為刺激后1000 ms，基線為刺激前200 ms，取頭皮正中心Cz點為記錄位點，應用Analyzer 2.0分析軟件對P300波進行潛伏期和波幅測量，P300潛伏期越短、波幅越高則認知功能越好[15]。(潛伏期：刺激開始到各成分最大波的波峰點在橫軸上的讀數，基峰值：基線到波峰的垂直距離，峰峰值：波谷到波峰的垂直距離)。

5 結果

5.1 人口學信息:2組患者年齡中位數在70-74歲，對照組女性比例稍高，平均教育水平均為高中，觀察組MCI比例稍高于對照組(MCI比例分別為64%，48%)，缺血癥狀均輕微，2組患者在上述人口學資料中無顯著差異。見表1。

表1 觀察組與對照組臨床特征比較

5.2 療效評估：2組患者在基線時各量表評分無顯著差異。3個月時，觀察組MMSE、ADCS-ADL評分比對照組明顯升高，6個月時MMSE、ADCS-ADL評分組間無顯著差異。NPI、QoL-AD、Berg評分各時期組間均無顯著差異。組內比較顯示：觀察組3個月、6個月時MMSE評分比基線升高，6個月較3個月時無明顯變化，3個月時ADCS-ADL評分比基線升高，6個月較基線或3個月時均無明顯變化，其余量表前后無顯著改變；對照組前后各量表均無顯著改變。見表2。提示有氧運動能改善阿爾茨海默病患者的認知功能、日常生活能力，但其效果在運動停止后可能會隨之消失。

表2 2組患者干預前后 MMSE 評分、ADCS-ADL 評分、NPI 評分、QoL-AD 評分及 Berg 評分比較[M(QR)，分]

5.3 2組患者在基線時P3波潛伏期、波幅對比：無顯著差異。3個月時觀察組P3潛伏期比對照組明顯減短，6個月時與對照組無顯著差異，組間同時期波幅(基峰、峰峰值)均無明顯變化。見表3。提示有氧運動能縮短患者P3波潛伏期，但其效果同樣在運動停止后不能維持。

表3 2組患者干預前后P3波潛伏期、基峰值、峰峰值比較

5.4 相關性及亞組分析：有氧運動能改善阿爾茨海默病患者認知功能、日常生活能力，減短P3潛伏期。進一步分析其功能改善程度與人口學資料及干預前患者認知等功能的相關性，結果顯示P3波潛伏期3-0與基線時MMSE評分呈負性相關，即基線MMSE評分越高，P3波潛伏期減短的絕對值越大，提示認知功能越保留的阿爾茨海默病患者有氧運動的干預效果越好；ADCS-ADL3-0與基線時ADCS-ADL評分呈負相關，即基線生活能力越高，有氧運動后患者生活能力改善的程度越小。值得一提的是，缺血評分在年齡越小、受教育程度越低的阿爾茨海默病患者中越高，干預前日常生活能力評分在教育程度越高、認知功能越低的患者中越低。同時我們在運動干預后P3波潛伏期、MMSE和ADCS-ADL評分變化之間均未發現顯著相關性。見表4。基線MMSE評分與P3波潛伏期3-0線性回歸趨勢見圖1(r=-0.463，p=0.023)。

表4 觀察組臨床特征、基線時各量表評分和運動后功能改善間的相關性分析(n=30)

圖1 基線MMSE評分與P3波潛伏期3-0線性回歸分析

由于P3波潛伏期3-0分值個體間差距大，較MMSE3-0更能暴露運動效果的個體間差異，把P3波潛伏期3-0作為認知功能改善的主要指標進行MCI/AD亞組比較，我們得到了與上文相關性分析一致的結果，見圖2。組間比較顯示，MCI比AD患者中位數年齡小5歲(p=0.046)、教育程度低4年(p=0.000)、基線MMSE高2分(p=0.000)，MCI與AD患者中位數P3波潛伏期3-0前者為負后者為正，但未達到統計學差異(p=0.091)。

圖2 MCI和AD患者的年齡、教育年限、基線MMSE、運動后P3波潛伏期3-0對比柱狀圖。注：age：年齡(歲)，education years：教育年限(年)，MMSE：基線MMSE(分)，P3 change：P3波潛伏期3-0(ms)。組間非參數檢驗 *p<0.05,* * p<0.01為界時有顯著差異。

討 論

有氧運動使大塊的肌肉群交替收縮和放松，迫使參與者深呼吸，使心臟通過充足的組織氧合泵出更多的血液，也稱為心血管運動[16]，定期運動可以降低腦血管疾病的風險，提高胰島素敏感性、預防肥胖和糖尿病，并且有助于緩解壓力[17]。有氧運動逐漸成為改善阿爾茨海默病患者認知功能的一種干預方法[18-19]。復旦大學附屬華山醫院基于243項前瞻性研究和153項隨機對照試驗的系統回顧和薈萃分析制定了全球首個阿爾茨海默病循證預防國際指南，其中把體育運動作為B級推薦干預方式[20]。

臨床和動物試驗不斷證實有氧運動對認知功能的干預效果：中等強度運動可以幫助保留臨床前期AD患者皮層和皮層下腦區的厚度和體積[21]；有氧運動可以促進成年嚙齒動物的海馬神經形成，而高強度間隔訓練、無氧抗阻訓練對海馬神經形成的影響非常有限甚至沒有影響[22]。至于有氧運動改善阿爾茨海默病癡呆癥狀的可能作用機制，最新的研究認為：(1)運動可以逆轉AD患者的血流動力學改變及低血管密度，從而改善微循環和神經元活性[23]；(2)規律運動改善了神經元線粒體的結構和功能，產生充足的ATP，增加了突觸數量，引起GLUT1和GLUT3在中樞神經系統的表達水平升高，從而降低了淀粉樣蛋白和磷酸化tau蛋白的表達，增強了空間學習和探索能力[24]；(3)運動通過上調microRNA減輕神經炎性反應從而改善認知功能[25]。本項隨機對照研究證明了有氧運動能改善阿爾茨海默病患者的認知功能、日常生活能力，縮短P3波潛伏期，但其效果在運動停止后均不能維持。P3波潛伏期被認為是總體應答前處理時間的一種度量，可以敏感地反映神經活動潛在的注意力分配和即時記憶的過程，較短的潛伏期與較好的認知表現相關，而P3振幅反映了信息被處理的程度或質量[15]。該試驗中觀察組患者的P3波潛伏期在短期內減短，即有氧運動短期內改善了患者的信息處理、注意力分配、即時記憶。這種改善不能維持可能是因為3個月有氧運動的效果難以消除未來同樣時間內的疾病自然進展引起的認知下降。相關性分析、亞組比較顯示，認知功能越保留的阿爾茨海默病患者有氧運動的干預效果越好，從P3波潛伏期的變化來看，MCI患者能達到平均認知功能改善的效果，而AD患者卻不如此，這種差異原因可能有：(1)疾病前期海馬、扣帶回等AD易萎縮部位的可塑性仍保留[26]，隨著疾病的進展到達某個閾值后，這些受損腦區失去對運動干預的敏感性；(2)有氧運動改善記憶的程度與前扣帶皮層及鄰近前額葉皮層腦血流量的增加有關，而這種腦內AD敏感區域的血流量再分配只在輕度認知損害的人群中被觀察到[27]，癡呆階段可能失去了相關腦區血流量再分配的能力。我們還發現患者基線生活能力越高，運動干預后生活能力改善的程度越小，這可能是天花板效應導致的[28]。人口學信息的相關性分析中我們得出一些不太符合常規的結論，阿爾茨海默病患者中年齡越小缺血癥狀越明顯，教育程度越高日常生活能力越差，前者可能是由于早發性AD患者常伴有基因突變，從而引起了AD相關血管改變[29]，而后者盡管低教育程度是阿爾茨海默病的一個危險因素[20]，但在臨床工作中不難觀察到教育程度越高的人群更關注自身健康，從而對日常生活能力的要求更高、自身的前后變化更敏感，這也許對臨床評估造成了干擾。

本項試驗發現有氧運動干預阿爾茨海默病的效果存在個體間差異分析，這種差異與參與者認知功能保留程度/疾病不同程度有關，輕度認知功能損害的患者比阿爾茨海默病癡呆患者對有氧運動的干預更敏感。在治療AD時，這個發現能夠幫助臨床醫師作出針對性的運動處方。本項試驗的結論由于樣本量限制、隨訪時間較短、評估手段客觀性不足等缺陷，未來需要可信度更高的RCT試驗及基礎研究來驗證。