成纖維細胞生長因子-21與2型糖尿病及血管并發癥關聯性研究進展

楊 松, 王超楠, 谷媛媛

(1. 山東省泰安市中心醫院 內分泌二科，山東 泰安，271000;2. 山東第一醫科大學臨床學院，山東 泰安，271000;3. 山東省泰安市中心醫院 藥學部，山東 泰安，271000)

2型糖尿病(T2DM)發病率逐年增高，已成為全球面臨的重大衛生問題。2020年由滕衛平教授牽頭的關于中國糖尿病流行病學調查[1]發現，中國成人糖尿病患病率為11.2%, 糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大疾病。盡早發現糖尿病癥狀并對糖尿病及其并發癥進行診斷及治療對預后十分重要。近年來，成纖維細胞生長因子-21 (FGF-21)調節代謝的研究成為熱點, FGF-21具有調節糖脂穩態、減輕體質量、維持能量平衡等作用。前瞻性研究[2]證實，無論是糖尿病發病前還是糖尿病發病中，患者血漿FGF-21水平均顯著增高。FGF-21與糖尿病的發生、發展有關，是糖尿病的一個有效預測因子。多項動物試驗及臨床研究證實, FGF-21水平與動脈粥樣硬化(AS)及糖尿病微血管并發癥有關。因此, FGF-21為糖尿病及血管并發癥的早期診斷及治療提供了思路。本文對FGF-21與T2DM血管并發癥的相關性進行綜述，分析其生物學作用及臨床意義，為防治T2DM血管并發癥提供參考。

1 FGF-21概述

FGF-21是FGF家族的一個特殊成員，具有內分泌樣激素作用。目前大量研究證實, FGF-21對血糖及血脂代謝的調節起重要作用。FGF-21與代謝性疾病關系十分密切[3], 尤其與T2DM的發生、發展相關。

1.1 FGF-21與糖代謝

動物試驗證實, FGF-21可通過與肝臟FGF受體結合誘導過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)基因表達從而激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)活性來調節糖異生[4]。FGF-21的降糖作用與胰島素敏感性的特點密切相關。一方面, FGF-21通過激活PPARγ信號通路活性進而激活脂聯素表達來增加胰島素敏感性，另一方面通過抑制氧化應激及炎癥反應來恢復胰島素信號通路[5-6]。此外，學者[7]發現, FGF-21可通過葡萄糖轉運蛋白1(GLUT-1)以不依賴胰島素信號通路的方式增加葡萄糖的攝取從而降低血糖。

1.2 FGF-21與脂代謝

FGF-21調節脂質譜的重要作用目前已被廣泛討論，但尚無定論。研究[8]發現, FGF-21可通過激活三酰甘油水解酶及脂肪敏感性脂肪酶的活性促進脂肪分解。但有研究指出，短期內提高FGF-21水平會抑制脂肪分解, FGF-21還可增加肥胖小鼠脂肪生成，且FGF-21可以通過抑制膽固醇調節元件結合蛋白1( Srebp-1)降低甘油三酯水平，抑制Srebp-2減少膽固醇的合成[9-11]。此外, FGF-21是白色脂肪組織向棕色脂肪組織分化的關鍵調節因子，可促進脂肪細胞產熱及能量消耗，從而減少機體脂肪含量[12]。因此, FGF-21可通過多種途徑來維持脂質穩態。一項最新臨床研究[13]證實, FGF-21類似物可改善非酒精性脂肪肝患者的血脂代謝紊亂。

2 FGF-21與糖尿病微血管并發癥

2.1 FGF-21與糖尿病腎病(DKD)

DKD是最嚴重的DM微血管并發癥之一，是導致終末期腎臟衰竭的常見原因。美國腎臟數據系統發布的2019年年度報告[14]顯示，新增的接受透析的患者中糖尿病腎病約占46.9%。

研究[15]發現，所有受試者包括正常糖耐量 (NGT)和糖耐量減低 (IGT)患者及T2DM患者血清FGF-21水平均與尿白蛋白與肌酐的比值相關，提示FGF-21水平與腎功能相關。2013年的一項研究[16]首次證明，急慢性腎功能不全患者中循環FGF-21均明顯增加，推測這一結果與腎功能不全、排泄FGF-21減少及FGF-21代償性升高有關。近年來學者也發現，糖尿病腎病與FGF-21具有相關性。一項橫斷面研究[17]指出, T2DM患者血清FGF-21水平與尿白蛋白排泄率有獨立相關性，提示血清FGF-21水平與糖尿病腎病發展有關。香港一項大型臨床研究[18]表明，糖尿病腎病發生、發展過程中，尤其是在DKD早期，血清FGF-21水平升高可能預測T2DM患者腎臟疾病進展。動物試驗研究[19]發現，在FGF21基因敲除小鼠中，脂質毒性和糖尿病引起的腎損傷會增強，而腹腔注射FGF21可明顯預防這種損傷。這項研究結果發現, FGF21通過防止脂質積聚和抗炎、抗氧化應激、抗纖維化作用誘導腎臟對糖尿病早期腎細胞凋亡和晚期腎功能不全的保護作用。一項韓國試驗[20]對糖尿病小鼠注射FGF-21結果發現, FGF-21通過改善胰島素抵抗、血脂異常及抗炎作用達到保護腎臟的作用。最近一項動物試驗[21]發現, FGF-21可激活Akt/MDM2/p53信號通路，從而負調節TGF-β/Smad2/3介導的上皮間質轉化過程，起到預防腎纖維化的作用。這些研究得出的結論相似，證明FGF-21可以通過多種作用影響糖尿病腎病的發生、發展，并能防止DKD對機體的損傷，對日后治療糖尿病腎病可能是一種新策略。

2.2 FGF-21與糖尿病視網膜病變(DR)

DR是糖尿病微血管并發癥之一，是糖尿病患者致盲的常見原因。目前，關于FGF-21與DR的研究有限。2014年，一項病例對照研究發現, DR患者的血清FGF-21濃度高于非視網膜病變患者，表明FGF-21的升高與DR的發生有關，但FGF-21濃度在DR亞組間無顯著差異，即與視網膜病變的嚴重程度無關，因此推測其可用于早期篩查視網膜病變，但無法作為評價其嚴重程度的指標[22]。2016年一項研究[23]發現，T2DM合并視網膜病變患者血清FGF-21濃度高于未合并視網膜病變的患者，且與DR的嚴重程度無關，但與有些研究提出的預測臨界值相差較大，這可能與所使用的試劑盒不同有關。2015年，一項大樣本及隨訪5年的隊列研究[24]并未觀察到基線血清FGF-21水平與新發的DR有任何顯著相關性。研究結果不同可能與這些研究選擇的患者特征差異等因素有關。最近一項研究[25]通過對227例T2DM患者統計分析發現，血清FGF-21水平與DR呈U形關系，血清FGF-21水平低可能與DR有關，而相對升高的血清FGF-21水平可能是一種代償性增加。綜合上述研究結果可知, FGF-21可能參與DR的發生、發展過程，且機制復雜，與FGF-21調節視網膜糖脂代謝、增加循環脂聯素(APN)表達進而減少視網膜新生血管形成及抗感光細胞氧化應激作用有關[26-28]。但FGF-21在DR中的作用尚未完全清楚，未來還需要進行大量動物試驗及臨床研究進行進一步探索。

3 FGF-21與糖尿病大血管并發癥

糖尿病大血管病變易導致DM患者傷殘，甚至死亡。AS是糖尿病大血管并發癥的重要基礎過程, AS的發生與脂質沉積、炎癥損傷、內皮功能損害等有關。

3.1 FGF-21與頸動脈粥樣硬化(CAS)

頸動脈內膜中層厚度是評價早期動脈損傷的重要指標，臨床上通過對頸動脈超聲檢查探索動脈硬化情況。研究[29]發現，血清FGF-21水平升高與人類CAS相關。一項研究[30]也發現，初發的T2DM患者血清FGF-21水平升高與亞臨床AS患者的頸動脈病變呈正相關，提示FGF-21是CAS的獨立影響因素，可能是AS潛在的治療靶點，有助于早期診斷[31]。此外，一項動物試驗發現, FGF21可以通過降低膽固醇對AS產生保護作用，是血脂異常及AS的重要保護因子[32]。可以推測, FGF-21在未來可能用于AS的早期預測及治療。

3.2 FGF-21與冠心病(CHD)

CHD是糖尿病患者死亡的主要原因。一項臨床研究[33]發現, T2DM合并CHD患者血清FGF-21水平明顯高于單純T2DM患者及單純CHD患者，這提示FGF-21對于T2DM合并CHD的發病有一定聯系。動物試驗[34]指出, AS小鼠體內內源性的 FGF-21 及受體表達水平增高，而外源性注射FGF-21 可以延緩AS斑塊形成，最后得出FGF-21可能通過抑制內質網應激促凋亡反應來改善AS。一個相對短期的隨訪研究發現，長期T2DM患者群體中，血清FGF-21對心血管病發病率和死亡率的聯合終點具有很強的預測價值，并且超過了傳統的心血管病危險因素的預測價值[35]。2015年，一項對9697名T2DM患者的研究[36]發現，高血漿FGF-21水平與T2DM患者心血管事件風險增高相關。此后，中國的一項前瞻性研究確定了血清FGF-21水平對T2DM及無已知心血管疾病的受試者均有預測CHD的作用，進一步證實了T2DM患者進行CHD一級預防時, FGF-21可以作為一種血清生物標記物進行冠狀動脈危險評估[37]。FGF-21一方面可以通過調節糖脂代謝來控制CHD的危險因素，并且促進脂聯素的分泌間接作用于血管，減少內皮功能障礙，抑制平滑肌細胞增殖，阻止巨噬細胞向泡沫細胞轉化[38]; 另一方面其在分子機制上可以發揮抑制細胞凋亡、抗氧化應激的作用[39-40]。研究[41]表明, FGF-21通過FGFR1/b-K1otho-PI3K-Akt1-BAD信號網絡的介導，在心肌損傷中上調并從肝臟及脂肪組織釋放，有助于對缺血心肌的保護。由此可見, FGF-21參與了T2DM合并CHD的發生、發展過程，并且對心臟血管及缺血心肌有保護作用，未來可能作為預測心血管疾病及推測預后的生物標志物。

3.3 FGF-21與周圍動脈疾病(PAD)

PAD是T2DM的慢性并發癥之一，常因動脈硬化、狹窄閉塞引起相應癥狀，表現為肢體缺血，嚴重時可導致患者截肢。一項對糖尿病合并下肢大血管病變的研究[42]指出, FGF-21為DM合并下肢大血管病變的獨立危險因素，監測血清FGF-21水平對于早期防治DM患者下肢大血管病變意義重大。目前，對于糖尿病下肢大血管病變治療方法有限，且一經發現多處于中晚期，因此早期通過簡便方法進行篩查尤為重要。

4 FGF-21的應用前景

目前已有試驗證實, FGF-21能夠預防及改善糖尿病腎損傷及大血管病變，可作為治療的候選藥物。FGF-21類似物在人體內藥理作用的研究顯示，其可顯著降低機體血脂水平，具有胰島素增敏作用，雖空腹血糖無明顯變化，但有降血糖的趨勢[43]。一項對T2DM患者的臨床研究[44]發現，進行FGF-21類似物(LY 2405319)治療可迅速降低血脂，說明FGF-21在人體內具有生物活性，提示以FGF-21為基礎的治療方法可能對治療代謝紊亂有效。動物實驗表明，反復注射FGF-21可顯著改善代謝異常小鼠的代謝水平[45]。另外, FGF-21不會促進細胞增殖。這些生理及藥理特性對于其用于臨床治療提供了基礎。目前，一些生長因子已經用于治療多種糖尿病并發癥，且能更好地修復壞死組織[46], 但長期療效尚不明確，需要遠期的臨床研究來驗證在人體內是否對糖脂代謝及血管損傷有改善作用，同時使用安全問題也需要進一步探索，尤其是FGF-21對骨轉換的潛在不良影響[43]。因此, FGF-21類似物能否用于臨床還需要未來大樣本臨床研究來證實。

中國T2DM患者基數大，發病率居高不下，血糖控制不佳。由于其并發癥早期癥狀隱匿，發現及診斷時間較遲，治療方法較局限，導致預后不佳。多項研究指出, FGF-21可能是評估T2DM大微血管并發癥風險的潛在生物標志物, FGF-21在未來有可能成為一種可行且有前景的代謝性疾病的治療方法，為預測及治療DR提供了重要思路，但有待完善基礎與臨床研究進行證據支持。FGF-21作為糖尿病血管并發癥的生物標志物或治療靶點的作用需要進一步研究。