甲狀腺功能亢進癥與血栓形成相關性研究進展

董偉偉，吳彩蘭

(天津市第四中心醫院核醫學科，天津 300140)

心腦栓塞、梗死是臨床疾病中的急危重癥，具有高發病率、高致死率、高致殘率等特點[1-3]。甲狀腺功能亢進癥時，大量甲狀腺激素釋放入血作用于相應靶器官，可引起或加重原有臟器結構及功能的異常變化，發生多種不良事件。研究[4]發現，甲狀腺功能亢進癥患者死亡率增加了20%，主要死亡原因為心肌梗死及腦梗死等心腦血管疾病，亞臨床甲狀腺功能亢進癥與全因死亡率、冠心病事件和死亡率以及心房顫動相關，持續房顫就有可能形成左心房附壁血栓，栓子一旦脫落即可導致血栓栓塞事件發生，常見腦動脈栓塞、外周動脈栓塞以及腸系膜動脈栓塞等，而甲狀腺功能亢進癥增加了此事件的發展和進展。甲狀腺功能亢進癥患者心率增加，基礎代謝率提高，更增加了心肌缺血、心肌梗死等心血管意外事件的風險，甚至可致心源性猝死，特別是在合并高血壓、冠心病等老年常見病的人群中，嚴重影響了患者的生活質量和生命安全。

1 甲狀腺功能亢進癥影響血栓形成的機制

甲狀腺功能亢進癥影響血栓的機制包括以下幾方面：第一，血管內皮功能受損。血管性血友病因子(vWF)、血栓調節蛋白(TM)、內皮素-1(ET-1)和P選擇素是反映血管內皮損傷與否的主要指標，內皮受損時這些指標會發生異常。第二，血液處于高凝狀態，如凝血抗凝機制異常、纖溶系統異常、凝血物質增多(高糖、高脂、高血小板及凝血因子增多等)或血容量下降、血濃度增高。第三，血流緩慢或停滯，如血管收縮功能降低、彈性下降或血管腔狹窄等。甲狀腺激素與以上任何一種或多種因素相互影響，通過基因及非基因作用作用于相應受體，啟動甲狀腺激素應答，從而影響凝血及血栓形成。

2 甲狀腺功能亢進癥與血栓形成相關性研究

早在1900年，就有人發現甲狀腺功能亢進癥與止凝血系統存在異常的關聯性。后俄國、意大利、波蘭等多國學者也相繼發現甲狀腺功能亢進癥往往伴隨著出凝血、血栓、梗死等臨床問題。Rennie等[5]對20例甲狀腺功能亢進癥和9例甲狀腺功能減退患者的凝血機制和纖溶系統成分進行了檢測，并與對照組進行比較后發現，甲狀腺功能亢進癥患者纖溶活性和纖溶酶原水平明顯降低，α1-抗胰蛋白酶和C1滅活劑水平明顯升高；甲狀腺功能減退患者纖溶活性和α2-巨球蛋白水平顯著升高，部分凝血活酶時間延長，凝血因子Ⅻ和抗凝血酶Ⅲ水平降低。許多學者分析了不同甲狀腺疾病的止血平衡，雖然研究患者數量有限，結果有時相互矛盾，但可以得出結論——甲狀腺功能亢進癥通常伴隨著高凝狀態。

2.1 甲狀腺功能亢進癥與內皮損傷、vWF等相關性研究 有學者發現甲狀腺癌術后患者在服用優甲樂期間，甲狀腺功能由甲狀腺功能減退到輕度甲狀腺功能亢進癥，而此時觀察到血小板的黏附和聚集時間在縮短，而升高的甲狀腺激素作用于vWF及凝血因子Ⅷ而影響了凝血進程。甲狀腺功能亢進癥可影響血管內皮細胞功能，它是通過基因及非基因作用作用于細胞膜表面離子通道及內皮細胞一氧化氮合成酶，影響血管平滑肌及血管內皮細胞，導致內皮功能紊亂、動脈管壁僵硬、彈性下降。vWF在血小板黏附和聚集中起重要作用，主要由內皮細胞和巨核細胞合成。vWF水平可能是評估急性內皮功能變化的合適指標，因為該參數對內皮功能變化的反應比其他因素更快。常曼麗等[6]在甲狀腺功能亢進癥與血管內皮損傷關系的臨床研究中發現，單純甲狀腺功能亢進癥及自身免疫性甲狀腺疾病的血管損傷指標vWF、TM、ET-1、P選擇素水平遠高于對照組，且發生血管內皮損傷的危險性是健康人群的2.37倍。在動物水平的研究中，電鏡顯示甲狀腺功能亢進癥對大鼠腹主動脈造成了一定程度的內皮損傷，是心腦血管疾病的高危因素，而丙基硫氧嘧啶可以用于治療甲狀腺機能亢進癥，并且保護內皮細胞免受損傷。在大多數研究中，高水平的碘會導致內皮細胞的增殖和損傷，然而這些研究大多是細胞實驗，并不是動物實驗。動物實驗結果表明，當SD大鼠飲用碘濃度為3000 μg/L的水時，未觀察到異常內皮損傷指標，這可能與喂養時間的長短有關[7]。高碘對大鼠血管內皮損傷的影響尚不清楚，有待進一步證實。

2.2 甲狀腺功能亢進癥與凝血因子、血小板、纖維蛋白原等凝血物質相關性研究 甲狀腺功能亢進癥影響著凝血系統，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，VWF，纖溶酶原激活物抑制劑-1含量增多，增加了動靜脈血栓和致死風險，甚至正常參考范圍內的FT4水平與靜脈栓塞、肺栓塞呈劑量相關性。血液凝血活性增強，纖溶活性降低，血液處于高凝狀態，增加了患者發生心血管意外的風險，特別是動脈硬化血管者，更容易發生房顫、栓塞。印度一項縱向分析甲狀腺功能異常與凝血因子Ⅷ及纖維蛋白原水平關系的研究[8]顯示，甲狀腺功能亢進癥患者治療后促甲狀腺激素(TSH)水平恢復正常，同時凝血因子Ⅷ也降低，纖維蛋白原水平升高但未見統計學差異，這與以往研究結果相反，作者考慮原因為樣本量不足以及環境、人種、檢測方法的差異所致。相關性分析顯示凝血因子Ⅷ及纖維蛋白原水平與TSH呈線性負相關，甲狀腺功能亢進癥患者處于高凝狀態。

較低的TSH 水平是高纖維蛋白原的獨立危險因素，而后者與心血管疾病密切相關。校正年齡和性別等因素后，亞臨床甲狀腺功能亢進癥與冠心病病死率、冠心病事件風險增加及房顫事件相關[9]。Bano等[10]進行甲狀腺功能異常與心血管風險相關工作的研究后發現，FT4與心血管疾病風險及死亡呈正相關，FT4水平越高，VWF值越高，金屬蛋白酶ADAMTS13活性降低，纖維蛋白原水平升高。但是TSH及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)與任何凝血因子并未見明顯相關性。凝血因子、VWF、纖維蛋白原升高，則心血管疾病風險及病死率也增高。金屬蛋白酶ADAMTS13增高，則心血管疾病風險及病死率降低。FT4對心血管事件的影響由纖維蛋白原(1.6%)介導，而不是VWF或金屬蛋白酶ADAMTS13。FT4對心血管死亡的影響部分由VWF(5.4%)和纖維蛋白原(6.4%)介導，而不是金屬蛋白酶ADAMTS13，在FT4與心血管疾病之間的相關性中VWF與纖維蛋白原起到高達10%的作用。

免疫性血小板減少癥(ITP)可與自身免疫性甲狀腺疾病共存。有研究[11]回顧了248例新診斷的ITP患者，74例合并甲狀腺疾病，其中合并顯性甲狀腺疾病36例(Graves病13例，橋本甲狀腺炎23例)，合并亞臨床甲狀腺疾病38例(甲狀腺功能亢進癥3例，甲減35例)。Graves病患者血小板相關免疫球蛋白G(PAIgG)水平高于橋本甲狀腺炎患者。治療后22例甲狀腺疾病患者中，21例患者的血小板減少得到改善，特別是4例未接受ITP治療的患者，表明治療潛在的甲狀腺疾病可能會改善血小板減少癥。SCUB-EGF結構域蛋白1(SCUBE1)是一種在活化血小板和內皮細胞上的細胞表面分泌蛋白，可促進血小板相互作用并加強血小板基質黏附，其血漿水平是急性血栓性疾病中血小板活化的生物標志物。在基礎研究中，SCUBE1已被證明在急性缺血性事件中與血小板活性呈正相關，而SCUBE1水平在甲狀腺功能亢進癥和亞臨床甲狀腺功能亢進癥中均升高，經過抗甲狀腺藥物(ATD)治療后兩組該表面蛋白水平均下降[12]。甲狀腺功能亢進癥與血小板血栓形成、高凝狀態、低纖溶和內皮功能障礙有關，文獻報道血漿SCUBE1通過橋接鄰近活化的血小板參與血小板聚集。SCUBE1可能作為一種新的血小板內皮黏附分子，在心血管疾病病理形成中發揮重要作用。同時，SCUBE1也有可能作為甲狀腺功能亢進癥早期血管損傷的標志物。

2.3 甲狀腺功能亢進癥與血管痙攣、心腦血管風險相關性研究 甲狀腺功能亢進癥可致冠狀動脈痙攣，嚴重者可誘發冠脈急性閉塞，特別是對合并隱匿型心血管異常的人群。付立強等[13]報道過1例甲狀腺功能亢進癥131I治療誘發心血管意外高風險患者發生嚴重急性心肌梗死，分析原因為：①放射性131I治療后出現高甲狀腺毒素血癥，大量激素作用于冠狀動脈，引起痙攣閉塞；②冠脈造影示冠狀動脈狹窄。甲狀腺功能亢進癥患者(無論是甲狀腺功能亢進癥還是亞臨床甲狀腺功能亢進癥)存在冠狀動脈狹窄、冠脈鈣化以及冠脈斑塊增加，甲狀腺激素水平的增加可導致冠脈血管退變和老化，增加斑塊的不穩定性。無冠脈基礎病變者也會出現嚴重事件。有文獻[14]報道1例孕婦第14周出現ST段抬高性心肌梗死，冠狀動脈造影未見異常，患者無吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常等冠狀動脈疾病危險因素，懷疑甲狀腺功能亢進癥可能在此患者的冠狀動脈痙攣中扮演重要角色。近期甲狀腺功能亢進癥并發房顫、發生血管栓塞的臨床事件概率急劇上升，日本學者[15]報道1例甲狀腺功能亢進癥患者在心室復極期由甲狀腺功能亢進癥引發冠脈血管痙攣，從而導致室顫的案例，也暗示了甲狀腺功能亢進癥可引起嚴重的心源性猝死。

腦靜脈竇血栓形成(CVST)是一種罕見疾病，常見原因是遺傳或獲得性血栓形成。甲狀腺疾病被描述為CVST的罕見危險因素(不到所有病例的2%)，特別強調甲狀腺功能亢進癥可能是被低估的腦靜脈竇血栓形成的危險因素[16]。無獨有偶，1位18歲的暈厥女孩患有一過性甲狀腺功能亢進癥，合并大面積肺栓塞而無深靜脈血栓，他巴唑治療1個月后，甲狀腺功能恢復正常，甲狀腺腫大縮小到正常大小，在之后4年的隨訪期內沒有任何癥狀，沒有任何復發的全身血栓栓塞或甲狀腺功能亢進癥的證據，故早期認識肺栓塞合并一過性甲狀腺功能亢進癥是預防其他并發癥的關鍵[17]。

2.4 甲狀腺激素與血栓形成相關基因研究 甲狀腺激素能通過基因作用及非基因作用對機體幾乎所有組織產生生理調節作用。甲狀腺激素發揮其功能的基因作用指甲狀腺激素與核內甲狀腺激素受體(TR)結合后，啟動特異性甲狀腺激素應答，展開基因轉錄，發揮生理作用。體外和體內研究[18]表明，甲狀腺激素直接調控肝細胞和內皮細胞凝血蛋白編碼基因的轉錄。甲狀腺激素也可能通過控制VWF基因的轉錄而下調內皮細胞中VWF的合成[19]。研究也發現，VWF基因的調節需要長期暴露于三碘腎上腺素中。以上這些均表明，甲狀腺激素不僅通過核甲狀腺激素受體影響VWF的合成，還通過對中間轉錄受體的影響和(或)通過除受體介導的基因表達以外的其他機制影響影響VWF的合成。甲狀腺功能亢進癥與致密纖維蛋白網絡、抗纖維蛋白溶解和高纖維蛋白原水平有關，而甲狀腺激素與纖維蛋白原的關系可以解釋為甲狀腺激素直接作用于纖維蛋白原基因啟動子區域的甲狀腺激素受體及相應的反應元件[8]。

3 結 語

甲狀腺功能亢進癥影響著凝血功能，傷及血管內皮細胞的完整性，血管損傷的指標物質vWF、TM、ET-1、P選擇素等水平在甲狀腺功能亢進癥患者體內升高。甲狀腺功能亢進癥也影響凝血因子、血小板、纖維蛋白等，使得血栓形成風險增加。臨床上因栓塞所致疾病增多，慢性栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)的危險因素已有報道。實驗室檢查顯示，10.5%患者存在甲狀腺功能障礙[20]，甲狀腺激素增多還可引起血管痙攣，使得管腔變窄，在合并基礎疾病的患者中會觸發嚴重的心腦血管事件，特別是對其他不明原因的病例，需要進行臨床研究來進一步分析這些發現對一般實踐的意義。