膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷的研究進(jìn)展

陳慶

（玉林市第二人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000）

膿毒癥是指病菌入侵血液循環(huán)后機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)紊亂，引起全身炎癥反應(yīng)的綜合征，以發(fā)熱、心慌、氣促和精神狀態(tài)變化為主要癥狀，嚴(yán)重的膿毒血癥常出現(xiàn)循環(huán)障礙和（或）器官功能障礙。是一種在嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染和外科大手術(shù)病癥中常見的并發(fā)癥。膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是膿毒癥嚴(yán)重程度的三種表現(xiàn)，如果進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，是導(dǎo)致重癥患者死亡的主要因素之一[1]。腎臟是膿毒癥最易受損的器官之一，主要表現(xiàn)為急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI），即7 d內(nèi)肌酐較基礎(chǔ)水平增加至1.5倍及以上或48 h內(nèi)肌酐增加≧26.5 μmol·L-1，或持續(xù)6 h內(nèi)尿量＜0.5 ml·(kg·h)-1。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷（Sepsis associated acute kidney injury，SA-AKI）的發(fā)病率較高，為51%～66.9%[2-3]；SA-AKI的病死率也較高，約20.9%～56.8%。因此預(yù)防和治療SA-AKI是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。

1 膿毒癥相關(guān)性AKI的流行病學(xué)研究

目前AKI的全球發(fā)病率持續(xù)上升，病死率仍未改善。歐美住院患者中AKI的發(fā)病率約7%～18.3%左右[4-5]，日韓ICU患者中AKI的發(fā)病率為38.4%～77.2%，病死率高于13.9%[6-7]。膿毒癥也己成為危害人類健康的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，近年來膿毒癥的發(fā)病率增加為24.4人·萬人-1，與二十年前相比增加近三倍；病死率以每年5.6%的速度逐年上升，目前其全球死亡率高達(dá)28%。嚴(yán)重膿毒癥的以平均每年增加13.0%-13.3%的速度增長，在美國嚴(yán)重膿毒癥的死亡率更是高達(dá)30%-50%[8-10]。另一研究顯示，在外科ICU患者中嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生率為8.68%[11]。而AKI最常見的病因之一是膿毒性休克，一項(xiàng)多中心大樣本的研究顯示，47.5%的AKI的病因是感染性休克[12]。國外的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明，26%～50%的AKI住院患者為SA-AKI[13]，而在ICU患者中，SA-AKI所占比例更高[14]。在我國，住院患者中SA-AKI的占比僅為4.9%～6.4%[15-16]，ICU患者中，SA-AKI的占比也僅為32.4%[17]，低于其他國家。但是我國SA-AKI相關(guān)報(bào)道中回顧性橫斷面研究較多，患者既往的病例資料和檢驗(yàn)報(bào)告是我國AKI的診斷的主要依據(jù)，因此漏診的情況可能較多。這更能說明我國對膿毒性休克和AKI的認(rèn)識不足和關(guān)注程度不夠的問題，且發(fā)病率可能比現(xiàn)階段的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)更高。

2 膿毒癥相關(guān)性AKI 的危險(xiǎn)因素

采用Logistic逐步回歸分析SA-AKI的危險(xiǎn)因素，提示肥胖、糖尿病和血小板減少均可以增加SA-AKI的患病風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。肥胖增加膿毒癥患者對AKI的易感性。一方面，肥胖患者腹內(nèi)壓增高，引起血流動(dòng)力學(xué)的改變，且肥胖的膿毒癥患者的腎小球?yàn)V過率較高；另一方面，肥胖患者腎小管上皮細(xì)胞的自噬減少，細(xì)胞內(nèi)降解物積累，使腎小管上皮細(xì)胞更易死亡，影響腎臟功能。患有糖尿病的膿毒癥患者的高血糖可激活核因子κB，提高腎臟中細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，更易于出現(xiàn)腎損傷。血小板減少在SA-AKI的作用也較受重視。與血小板正常的膿毒癥患者相比，血小板減少的膿毒癥患者預(yù)后較差。此外，研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血液中血小板衍生微粒增加，導(dǎo)致凝血功能紊亂，從而參與AKI的發(fā)生。因此認(rèn)為血小板減少參與SA-AKI的進(jìn)程，也是SA-AKI的危險(xiǎn)因素[20-21]。

綜上所述，肥胖、糖尿病或血小板減少的膿毒癥患者對AKI的易感性增加，因此在臨床工作中應(yīng)高度重視具有上述危險(xiǎn)因素的膿毒癥患者。

3 早期膿毒癥相關(guān)性AKI診斷

診斷膿毒癥相關(guān)性AKI時(shí)，既要排除其他導(dǎo)致AKI的病因，又要滿足膿毒癥和AKI的診斷要求。根據(jù)歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)與美國重癥醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的膿毒癥3.0的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]，膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：序貫器官衰竭估計(jì)（Assessment failure organ sequential，SOFA）評分≥2 分的感染患者，可診斷為膿毒癥。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney disease improving global outcomes，KDIGO）的2012年3月發(fā)布的文件，AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：48 h內(nèi)血肌酐水平升高≥0.3 mg·dL-1（26.5 μmol·L-1）；或7 d內(nèi)血肌酐水平高于基礎(chǔ)值的1.5倍；或尿量＜0.5 mL·(kg·h)-1，持續(xù)6 h。與傳統(tǒng)的AKI定義相比，該AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)有利于早期診斷和早期治療。此外，膿毒癥與 AKI 可以相互促進(jìn)。膿毒癥可以導(dǎo)致AKI的發(fā)生，反過來患有AKI的患者發(fā)生膿毒癥的危險(xiǎn)性同樣會(huì)增加。

4 膿毒癥相關(guān)性AKI 的發(fā)病機(jī)制

膿毒癥相關(guān)性AKI（Sepsis associated acute kidney injury，SA-AKI）起病較急，對腎功能的損害較為嚴(yán)重，常伴有嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)。目前對SA-AKI的病理過程的認(rèn)識不足，因此臨床上缺乏有效預(yù)防和治療SA-AKI的方案，SA-AKI的病死率居高不下。最新研究表明，SA-AKI發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制、炎癥、凝血功能障礙和凋亡參與膿毒癥AKI的發(fā)病過程，為膿毒癥AKI的預(yù)防和治療提供新的思路。

4.1 血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制

既往認(rèn)為，嚴(yán)重感染時(shí)腎損傷的核心機(jī)制是腎血流量減少[23]。隨著對膿毒癥研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)存在差異。部分膿毒癥患者處于低血流動(dòng)力狀態(tài)，部分膿毒癥患者處于高血流動(dòng)力狀態(tài)。低血流動(dòng)力狀態(tài)的膿毒癥患者發(fā)生AKI的機(jī)制類似缺血性AKI[24]，而高血流動(dòng)力型的膿毒癥患者的腎血流量增多，說明這一類患者發(fā)生AKI的機(jī)制不同于單純的缺血性AKI[25]。高血流動(dòng)力型的膿毒癥患者的心輸出量和腎血流量增加，同時(shí)交感神經(jīng)激活，去甲腎上腺素分泌增加，使腎小球的入球小動(dòng)脈相對收縮，出球小動(dòng)脈相對舒張，導(dǎo)致腎動(dòng)脈灌注壓降低，從而使GFR的下降[26]。此外，研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥的發(fā)生介導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生，使一氧化氮（NO）產(chǎn)生增多。NO作用于腎血管，可以擴(kuò)張腎血管，調(diào)控微循環(huán)氧氣供給和腎血流量。但是膿毒癥發(fā)生時(shí)腎臟內(nèi)iNOS的分布并不均勻，使腎血流分布不均，從而導(dǎo)致區(qū)域化的GFR下降和腎組織損傷[27]。

4.2 炎癥

SA-AKI患者腎活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎組織毛細(xì)血管可見大量白細(xì)胞浸潤[28]。使用超氧化物歧化酶等在疾病早期阻斷SA-AKI動(dòng)物模型的炎性反應(yīng)，腎臟血流灌注和腎功能均明顯改善，說明炎癥參與SA-AKI的發(fā)生[29]。

膿毒癥發(fā)生時(shí)，病原體入侵機(jī)體。機(jī)體中免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞上的模式識別相關(guān)受體（pattern recognition receptor，PRR）與病原體上的病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）結(jié)合，激活復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)，并向血液循環(huán)中釋放出大量的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，造成包括腎臟在內(nèi)的多臟器損害。此外，PRR也可識別來源于缺血腎組織局部產(chǎn)生的損害相關(guān)分子模式（damage-assciated molecular pattern，DAMP）和腎外受損組織釋放到循環(huán)中的DAMP，進(jìn)一步擴(kuò)大免疫反應(yīng)，進(jìn)一步損傷多個(gè)器官的功能[30-32]。

研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥時(shí)機(jī)體中的大量炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子直接或間接導(dǎo)致腎損傷[33]。目前SAAKI中TNF-α的相關(guān)研究較多。膿毒癥發(fā)生時(shí)TNF-α增加，并有相關(guān)研究表明TNF-α在AKI的發(fā)生和發(fā)展具有直接作用[31,34-35]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在豬膿毒癥模型中非AKI組循環(huán)腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-a，TNF-α）和AKI組水平并未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[36]。因此，TNF-α在SAAKI的作用還存在爭議。

4.3 凝血功能障礙

嚴(yán)重的膿毒癥常常導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)促凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)的平衡被打破，使內(nèi)外凝血途徑的激活，形成大量的微血栓，造成包括腎臟在內(nèi)多個(gè)器官的微循環(huán)阻塞，減少腎血流量，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率明顯下降，從而引發(fā)AKI[37]。此外，膿毒癥發(fā)生時(shí)如抗凝血酶和蛋白C等多種具有抗凝血作用的物質(zhì)含量也減少，使纖維蛋白等沉積于微循環(huán)中，導(dǎo)致腎小球血流量減少，GFR下降，腎功能減退[38-39]。

4.4 凋亡

AKI患者的腎組織活檢發(fā)現(xiàn)6%的SA-AKI患者存在細(xì)胞凋亡，而僅非膿毒癥AKI患者存在細(xì)胞凋亡[28]。此外，膿毒癥患者血漿可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞發(fā)生凋亡[40]。這些研究結(jié)果提示凋亡可能是SA-AKI的發(fā)病機(jī)制之一。膿毒癥中，腎小管上皮細(xì)胞的凋亡可能影響腎小囊壓力和腎小管完整性，引起GFR下降，腎臟功能受損[41]。膿毒癥中也會(huì)發(fā)生腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、腎小球系膜細(xì)胞凋亡和免疫細(xì)胞凋亡。這些因素共同作用，誘導(dǎo)AKI的發(fā)生。

5 結(jié)語

膿毒癥可造成全身多臟器功能損傷，常累及腎臟，其中的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，SAAKI的發(fā)病機(jī)制主要包括血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制、炎癥、凝血功能障礙和凋亡。