乙型肝炎治療研究進展

趙黎莉 文君

·綜 述·

乙型肝炎治療研究進展

趙黎莉*文君

（天津市第二人民醫院肝病科，天津 南開 300000）

乙型肝炎病毒感染呈現為世界性流行，處于不同區域內感染率存在較大差異性，現下全球范圍內曾高達20億人感染該疾病，其中約為2.4億人為慢性感染者，其中每年約65萬人死于慢性肝炎的終末期肝病。乙肝屬于一類全球高發疾病，其具有較強的傳染性，對人們身體危害較大，乙型肝炎治療始終作為全球公共衛生關注焦點。乙型肝炎治療關鍵為長期抗病毒治療，隨著其發病率持續性升高，且治愈難度較大，對患者身心產生嚴重困擾。本文就乙型肝炎治療情況展開研究。

乙型肝炎；治療；病因

乙型肝炎主要因乙型肝炎病毒引發的疾病，主要以肝臟發生病變為主的傳感性疾病，臨床上患者多以食欲不佳、上腹部不適等為核心表現，其中部分患者存在黃疸發熱、肝功能損害[1]。2019年我國慢性乙肝防治指南更新明確指出[2]，該疾病治療應持續性抑制乙型肝炎病毒不斷復制，從本質層面延緩和減少患者肝功能衰竭，提高其生存質量及時間。

1 乙型肝炎發病機理及發病原因分析

乙肝病毒感染進入機體之后，病毒自身并未直接性促使肝細胞發生病變，僅處于肝細胞內開展生存、復制等活動，其自身復制的抗原呈現在肝細胞膜上，刺激機體免疫系統進行辨識，進而完成已被感染進行攻擊和清除[3]。乙肝病毒依托激發宿主的免疫系統，攻擊被感染的肝細胞，從而間接造成肝細胞產生損傷。針對急性乙肝而言，其核心發病原因為，若機體自身免疫功能處于正常工作，該系統被刺激下辨識乙肝病毒，對已經發生感染病毒肝細胞進行攻擊、清除；慢性乙肝其發病原因為，機體內乙肝病毒入侵之后，免疫系統處于激活狀態，但整體處于低下或耐受狀態，對已經感染病毒的肝細胞進行攻擊，難以從本質層面予以清除，促使肝組織慢性炎癥循環發作[4]。

2 乙肝病毒的特性分析

乙肝病毒自身具備的特征，從而促使乙肝治療難現狀，應明晰其基本特性，進一步采取針對性治療措施，主要包含以下幾種特性：

不可殺性。乙肝病毒一旦進入機體肝細胞內，處于細胞酶作用下，最終產生共價閉合環狀基因，其作為乙肝病毒初期原有模板，其主要位于細胞核內，隨著時間的推移，其不斷復制乙肝病毒，現下并未具有針對性殺滅此種模板的藥物，多選用為制約模板復制藥物，但若停用藥物其再次被激活重新復制病毒[5]。

嗜肝性。乙肝病毒感染機體之后，同血液流動一同進入肝臟，通過肝細胞膜上乙肝病毒其與肝細胞融合，最終病毒基因入駐細胞核內開展復制，也因此治療藥物需屬于小分子，方可順利進入細胞內，以及對肝細胞并無毒性作用[6]。

泛嗜性。近年來醫療水平持續性提高，乙肝病毒可感染淋巴細胞無法到達的組織，如骨髓、小腸、胰腺等，通常人們認定因乙肝病毒引起肝硬化等實施手術治療，更換并無乙肝感染肝即可[7]。殊不知現下肝移植手術后顯示，并未采取相關預防乙肝條件下，其完成肝移植手術之后，乙肝病毒再次感染高達90%，聯合選取高價免疫球蛋白、拉米呋定實施抗病毒，可有效降低乙肝病毒感染，由此表明，患者機體內存在隱性的病毒，作為肝移植手術后再次感染來源[8]。

變異性。乙肝病毒作為一類易變異病毒，其為避免機體對其殺傷進一步變異，其變異具有不確定性，可處于結構不同部位發生，變異通常可自發或用藥治療后出現[9]。變異的乙肝病毒不僅促使人體致病性發生變化，而且干擾乙型肝炎精準性診斷、后續防治。

3 乙型肝炎治療情況研究分析

3.1 治療目標及策略

我國慢性乙肝防治指南更新于2015年明確指出，乙型肝炎治療實際目標為，應聯合選取多種藥物及措施，進一步實現持續性對乙肝病毒抑制作用，緩解肝細胞炎癥壞死等不良狀況，延遲機體肝功能衰竭、肝硬化失代償等多個并發癥，優化改善患者生活質量，延長生存周期[10]。針對部分患者可力爭實施臨床治愈。現下國內外針對乙型肝炎治療中，主要建議ETV、TDF、PEG-IFN作為乙肝抗病毒治療舉措[11]。ETV聯合TDF長期性治療，可保證多數患者乙型肝炎病毒DNA降低至檢測線下，但僅可實現血清轉換包含30%-50%。標準療程PEG-IFN治療，可保證患者停藥之后持有應答患者占比為20%-30%，通過對現下抗病毒藥物進行優化配置，進一步提高臨床治療成效[12]。

3.2 核苷類藥物抗病毒治療

ETV和TDF長期治療乙型肝炎成效被普遍驗證，選用ETV治療5年的陽性慢乙肝患者其最終陰轉換高達94%；初期乙型肝炎患者治療過程中，ETV治療5年積累耐藥率為1.2%。但處于已經發生拉米夫定耐藥患者群體中，ETV治療5年累計實際耐藥率為51%[13]。ETV治療5年肝臟組織相關數據限制，其中超過88%患者自身肝纖維化得以改善，約40%肝硬化發生逆轉[14]。TDF臨床數據顯示，使用其治療8年，乙肝陽性患者陰轉化為98%，血清學轉化率高達31%。TDF治療5年組織學進一步改善乙肝患者現狀，治療前診斷為肝硬化患者群體中，通過使用該藥物持續性治療5年之后，其中71%患者Ishak評分下降至少1分。除單一性選取上述兩種藥物治療之外，其他NAs聯合或優化治療中并未獲取良好的成效[15]。現下乙肝治療指南中并未優先建議使用聯合治療，結合NAs治療過程中應答進一步精準性確定治療方案，可進一步延長治療成效周期，并降低耐藥性發生[16]。一線藥物聯合治療，面向多數乙肝患者實際價值并未凸顯，結合多個臨床數據限制，強效藥物聯合并未具有優良的成效，高病毒載量患者群體中，聯合治療獲得成效受限，目前不建議推廣[17]。由此表明，現下藥物ETV和TDF單藥長期治療抗病毒療效，包含血清學應答、改善組織學等難以進一步提高，即便聯合使用優勢并未凸顯。

3.3 聚乙二醇干擾素治療

乙肝患者接受PEG-IFN180ug持續性治療8周之后，其中陽性患者停藥之后隨訪24周后血清轉換率高達32%，處于48周后其轉換率上升至43%；陰性患者停藥后24周HBVDNA<104cps/ml為43%，停藥后48周為42%[18]。多個學者積極開展對照患者治療成效研究，比較選用上述干擾素治療48周作為標準治療組，將其與治療96周成效進行對比，最終結果顯示后者患者HBV DNA不超過2000IU/ml占比高于前者，后者患者群體中其中實現陰轉為5.8%，前者內并未出現陰轉[19]。現下關于PEG-IFN延長治療周期，是否可有效提升治療成效并未存在明確成果，但應強調的是，延長治療周期會一定程度增加患者經濟負擔，以及增加潛在風險，從經濟性層面，是否積極推廣上述延長治療周期方式，仍處于研究分析中[20]。

3.4 NAs聯合PEG-IFN治療

PEG-IFN2aIII期臨床實踐結果顯示，陽性和陰性乙肝患者中，其中PEG-IFN2a與LAM聯合并未提高停藥后持久性應答，其處于陽性患者中隨機對照研究最終成果也顯示，二者聯合使用無法提高患者停藥之后持續性應答[21]。相關研究人員處于對照試驗中評估TDF和PEG-IFN初期聯合治療成效，顯示其治療48周之后，停藥之后24周陰轉率高于二者藥物單一化使用治療組，但需注意的是，二者聯合治療陰轉率提高，但實際發生率低于10%，且出現陰轉患者其自身基因多為A/D型，從我國現下基本類型分布、成本等方面考量，其聯合治療不適用于我國現下乙肝治療，核心因素為我國乙肝患者基因型多為B/C型[22]。

4 提高抗病毒療效關鍵措施

乙肝治療作為一項長期性過程，要求患者應做好持久戰準備，與病毒抗爭過程中，患者將面臨各類問題，為進一步增強抗病毒成效，實際治療中需注重以下幾方面：

優選藥物。抗病毒時機到來，決定選取抗病毒治療后，患者應與專科醫生建立良好的溝通，決定最終治療方案及措施。現下未存在一種藥物可徹底治療乙肝病毒，使用藥物多具有抑制病毒復制成效，選取正確的適應癥，嚴格依照治療方案實施下，獲取應答的患者僅占據50%，所以乙肝患者需做好持續戰準備[23]。

把握時機。抗病毒時機十分關鍵，并非是所有感染乙肝病毒均需接受抗病毒治療，其中部分乙肝病毒攜帶者可能終生不會發展為肝炎，其無需進行抗病毒治療，亦或部分患者體內病毒水平高，但自身丙氨酸轉氨酶正常，可需進行定期監測，觀察乙肝病毒與肝功能是否處于異常狀態[24]。

預防耐藥。長期使用抗病毒藥物，可促使病毒發生變異引發耐藥，實際治療過程中應定期隨訪，優化調整治療方案，耐藥可通過預防管理實現[25]。乙肝患者需重視耐藥，也無需過分擔憂，可利用優化治療減少耐藥發生。

乙型肝炎作為全球性公共健康問題，其具備較強的感染性，其自身特性決定其治療難現狀，為進一步獲取良好的治療成效，需積極分析乙肝病毒特性以及疾病發生機制，合理化制定治療方案，保證用藥合理，且持續性，提高患者生存質量及時間。

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作者簡介：趙黎莉，女，主治醫師，主要從事多種病因所致肝功能異常、肝硬化治療，Email：nhrz434356735@163.com。

（2021-7-29）