吡嗪酰胺治療肺結核的研究進展

李 陽，吳 瓊

0 引言

作為最嚴重的公共衛生問題之一，肺結核目前主要治療方式仍是化學治療，主要通過一線抗結核藥物治療，包括氨硫脲、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、利福平、異煙肼[1]。其中，吡嗪酰胺是煙酰胺的衍生物，可殺滅結核分枝桿菌，但對其他細菌無抗菌活性，且與其他抗結核藥物聯合使用時不產生交叉耐藥[2]。因此，吡嗪酰胺被廣泛地用于肺結核的全程治療，且可聯合其他治療藥物發揮協同藥效[3]。WHO推薦的對非住院肺結核患者實行全面監督化學治療(Directly observed treatment+short course chemotherapy，DOTS)方案中，吡嗪酰胺是較為重要的組成部分[4]。雖然吡嗪酰胺安全性較高，但仍可能引起一系列毒副作用，部分患者不適宜使用吡嗪酰胺治療或需要減量[5]。另外，對于抗結核治療，藥物的耐藥反應須引起重視[6]。作為一線抗結核藥物，吡嗪酰胺除具有較高的抗結核桿菌效果及縮短肺結核治療療程外，在耐藥結核病治療、耐多藥結核病治療中也有重要的地位[7]。但是，由于吡嗪酰胺的廣泛應用，其耐藥率逐漸增高，現已達到耐多藥菌株的50%，并已逐漸引起關注[8]。

本文就吡嗪酰胺在肺結核患者治療中的機制、效果、安全性及其與其他藥物聯合應用的情況進行綜述，以指導后續吡嗪酰胺在肺結核治療中的合理應用。

1 吡嗪酰胺的結構和功能

吡嗪酰胺在1936年由Walter與Dalmer首次合成，在1952年初次被發現具有抗菌活性[9]。吡嗪酰胺屬于煙酰胺的結構類似物，呈白色結晶狀粉末，無臭，味苦，分子式為C5H5N3O，相對分子質量為123.11，熔點為192 ℃，難溶于苯，可溶于二氯甲烷、氯仿[10-11]。目前，吡嗪酰胺具有較高的抗菌活性，已廣泛應用于臨床治療，與利福平同為化療中抗菌效果較好的藥物[12]。作為煙酰胺的抗代謝物，吡嗪酰胺也是含有O、N的多齒有機配體，可在體內水解，轉換成吡嗪羧酸，從而發揮抗結核的作用。在抗肺結核治療中，吡嗪酰胺的應用逐漸拓展，越來越受到臨床重視。

2 吡嗪酰胺治療肺結核的機制

吡嗪酰胺是結核的一線治療藥物，在抗結核治療中具有獨特的作用，可殺死其他藥物無法殺死的酸性狀態下的半休眠菌群，提高治療效果，縮短治療療程[13]。雖然吡嗪酰胺在肺結核治療中應用廣泛，但抗結核菌的作用機制尚不明確[14]。

目前，吡嗪酰胺對肺結核治療機制相關研究包括酸性條件下、厭氧條件下的抗結核桿菌作用機制等。

2.1 酸性條件下抗結核桿菌機制 吡嗪酰胺在酸性狀態下殺滅結核桿菌的作用較為突出，早在1996年，即有研究者提出一種吡嗪酰胺在酸性條件下的抗結核桿菌機制，即吡嗪酰胺進入人體后轉化為具有活性的吡嗪酸，進而產生殺菌作用[15]。吡嗪酸在中性pH環境下通常以陰離子形式存在，通過外排機制和被動運輸被擴散至膜外，而在酸性環境下，吡嗪酸陰離子轉化為無電荷的吡嗪酸，并擴散到膜內，形成細菌內外的動態平衡[16]。吡嗪酸在進入人體時攜帶了質子，造成了結核桿菌的細胞質酸化并破壞了質子動力，使細胞膜運轉營養物質的能力下降，造成結核桿菌缺少營養而死亡，達到抗結核桿菌的效果。當處于酸性環境時，吡嗪酸不僅可以使結核桿菌膜電位降低，而且可以使吡嗪酸陰離子在結核桿菌膜內積累，進一步造成膜電位的降低，使膜對營養物質的轉運功能降低，從而發揮抑菌功能[17]。

此外，吡嗪酸可綁定核糖體蛋白S1，而核糖體蛋白S1對結核桿菌具有重要意義，吡嗪酸可因此抑制結核桿菌產生維系生存的其他蛋白，從而縮短肺結核治療療程[18]。

2.2 厭氧條件下抗結核桿菌機制 目前，對吡嗪酰胺抗結核桿菌作用的檢測方式均在有氧環境下進行，結核桿菌在有氧條件下處于正常生長狀態[19]。

作為特殊的抗結核桿菌藥物，吡嗪酰胺對正常的、生長良好的結核桿菌的殺菌作用并不明顯，但是對處于休眠狀態或緩慢生長狀態的結核桿菌，吡嗪酰胺的殺菌效果較強。比較吡嗪酰胺在好氧、缺氧、厭氧條件下培養情況發現，吡嗪酰胺在厭氧條件下的抗菌活性最高，說明厭氧環境可以增強吡嗪酰胺的抗菌效果[20]。可能由于在厭氧環境下，氧氣濃度較低，結核桿菌電子傳遞鏈是一種非活化的狀態，僅能產生極少的能量甚至不產生能量，此時結核桿菌存在生長抑制情況，這使得吡嗪酰胺對結核桿菌的敏感性提升，繼而促進抗結核桿菌效果[21]。

3 吡嗪酰胺治療肺結核的研究

3.1 吡嗪酰胺治療肺結核的對比研究 吡嗪酰胺治療肺結核的對比研究包括吡嗪酰胺與不同藥物在肺結核治療中的對比，以及吡嗪酰胺不同治療方案在肺結核治療中的對比。吡嗪酰胺對結核桿菌具有較強的殺滅效果，適用于肺結核全程治療[22]。

Srivastava等[23]研究表明，吡嗪酰胺依然對結核桿菌具有較高的殺菌效果。但是，也有研究發現，可能由于治療2個月后肺結核病灶酸性環境炎癥減輕，吡嗪酰胺僅在抗結核治療的前2個月具有殺菌作用[24]。吳璇等[25]研究比較吡嗪酰胺及左氧氟沙星在肺結核治療中的應用效果，發現觀察組(左氧氟沙星治療)的痰菌轉陰率為81.18%(70/85)，高于對照組(吡嗪酰胺治療)的57.14%(48/84)，表明吡嗪酰胺對肺結核的治療效果不及左氧氟沙星，可能由于研究所選患者為肺結核合并糖尿病患者，用吡嗪酰胺治療會影響腎臟對尿酸的排泄而對患者病情產生影響。此外，也有部分研究對吡嗪酰胺不同治療方案在肺結核治療中的治療效果進行對比。朱慧等[26]研究比較了吡嗪酰胺每日給藥1次與每日給藥3次在小鼠體內的藥代動力學區別，發現每日給藥1次方案的藥代動力學參數更好。

目前，吡嗪酰胺治療肺結核的對比研究較少，臨床應從各個方面與其他藥物進行對比，明確吡嗪酰胺在抗結核治療中的價值。

3.2 吡嗪酰胺與其他藥物聯合治療肺結核的療效研究 吡嗪酰胺聯合其他藥物治療肺結核相關研究在近年來得到發展，相關聯用藥物包括乙胺丁醇、利福平、異煙肼、鏈霉素等[27]。

朱敏等[28]研究發現，對結核桿菌陽性的肺結核初治患者應用吡嗪酰胺聯合莫西沙星的超短程化療方案具有確切的治療效果，發現此方案可有效促進患者肺部空洞閉合與病灶吸收，加快痰菌轉陰，且引起白細胞減少、皮疹、藥物性肝損傷等不良反應較少。說明吡嗪酰胺聯合莫西沙星對于肺結核初治患者可有效促進治療效果，且安全性較高。鄧彬等[29]的研究發現，聯合應用吡嗪酰胺與胸腺肽有利于促進耐多藥肺結核患者空洞閉合、病灶吸收以及提升痰菌陰轉，對患者中期療效具有更為理想的改善作用，且不良反應發生較少。但葉璐等[30]研究發現，在左氧氟沙星基礎上增加吡嗪酰胺治療肺結核，雖然可以加速痰菌轉陰和病灶吸收，但同時也增加了藥物不良反應發生率，安全性受到影響。因此，對于不同藥物聯合吡嗪酰胺治療肺結核，還應加強研究，除治療效果外，還應關注不同抗結核藥物聯合吡嗪酰胺是否造成不良反應增加，需要在確保治療效果的同時保證用藥的安全性。

3.3 吡嗪酰胺治療耐藥肺結核 耐藥是抗結核治療失敗的主要原因之一，耐藥的發生可能造成肺結核患者治愈率降低、病死率升高[31]。吡嗪酰胺不僅是重要的抗結核治療一線藥物，同時也是治療耐多藥肺結核的重要藥物[32]。高慧等[33]對耐多藥肺結核患者治療方案進行探索，發現增加吡嗪酰胺的聯合組治療總有效率高。在耐藥肺結核治療困境下，吡嗪酰胺不僅對耐藥肺結核具有重要的治療作用，而且與許多已上市或正在研制的新型抗結核藥具有較高的協同抗結核菌效果[34-35]。但是，隨之也引發了一系列新的問題，即吡嗪酰胺耐藥率的增長[36]。吡嗪酰胺耐藥患者普遍存在治療效果難以改善、預后情況不理想的情況，造成抗結核治療難度增加[37]。吳碧彤等[38]研究發現，對吡嗪酰胺表型耐藥與吡嗪酰胺敏感的多耐藥肺結核患者應用相同方案治療，耐吡嗪酰胺的患者治療效果較差。因此，后續研究應加強對吡嗪酰胺耐藥的觀察，以指導后續如何防控吡嗪酰胺耐藥的發生。

4 安全性

吡嗪酰胺雖然屬于一線抗結核藥物，治療效果較好，但同時也可能帶來一定的毒副作用。吡嗪酰胺毒副作用包括肝臟損害、關節痛、皮疹、發熱等，部分患者還可能出現過敏反應、皮膚反應、胃腸道癥狀等[39]。

4.1 肝臟損害 肝臟損害是抗結核藥物最常見、最嚴重的毒副作用，其中，吡嗪酰胺的肝毒性較為嚴重。覃紅娟等[40]研究發現，吡嗪酰胺與抗結核藥物造成的肝損傷存在聯系，必要時需更改治療方案，以降低肝損傷發生率。在吡嗪酰胺用藥治療期間，醫師一般會建議患者定期進行肝功能檢查。

吡嗪酰胺可能通過過敏反應、毒性反應、特異質反應、間接肝損害等造成肝臟損害，但具體機制尚不明確。由于吡嗪酰胺化學結構與煙酰胺類似，當吡嗪酰胺在肝臟內蓄積時，可對脫氫酶造成干擾，對脫氫作用產生抑制而阻滯自由基生成，對脂質過氧化進程產生誘導作用，從而導致肝臟損害[41]。

近年來，吡嗪酰胺造成肝臟損害所受關注較多，研究吡嗪酰胺所致肝臟損害相關研究逐漸增多。如田濤等[42]對使用抗結核藥物產生肝損傷的肺結核患者應用不同的抗結核方案，結果顯示，采用不含有吡嗪酰胺的方案可以明顯減少再次肝損傷的發生。此研究結果提示，吡嗪酰胺造成的肝臟損害程度可能高于其他抗結核藥物，藥物使用期間應及時檢查患者肝功能，并視情況為患者使用護肝藥配合治療，但各種護肝藥均不能達到完全阻止肝損傷發生的效果，仍應謹慎使用吡嗪酰胺。然而，對于吡嗪酰胺所致肝臟損害機制相關研究較少，關于藥物帶來的肝臟損害相關機制還需要進行深入研究，以期發現新的預防方式或治療靶點，改善吡嗪酰胺治療肺結核患者肝臟損害發生率高的現狀。

4.2 其他毒副反應 除肝臟損害之外，吡嗪酰胺應用期間還可能會發生過敏反應，包括皮膚光敏反應、皮疹、發熱等。部分患者可能存在對光敏感情況，如長期使用吡嗪酰胺造成過敏反應，可能會造成皮膚呈現為棕紅色，甚至轉變為古銅色皮膚，但停用后可自行恢復，若患者上述反應較嚴重，可考慮更換抗結核藥物。骨關節疼痛也是吡嗪酰胺主要毒副作用之一，可能誘發痛風、高尿酸血癥等病癥。由于吡嗪酰胺的代謝產物在體內積聚會造成尿酸排泄障礙，增加腎小管對尿酸的重吸收，使血尿酸水平增高[43]。因此，對于已經存在痛風、高尿酸癥的肺結核患者不適宜使用吡嗪酰胺治療。此外，嘔吐、腹瀉、惡心、食欲減退等胃腸道反應也是吡嗪酰胺可能會造成的不良反應。劉碩等[44]的研究對2012-2018年期間吡嗪酰胺使用者發生的不良反應進行分析，發現除69.0%(185/268)的患者發生高尿酸血癥外，還有17.5%(47/268)的患者發生嘔吐、惡心等消化系統不良反應。

在上述結果提示，臨床上，對肺結核患者使用吡嗪酰胺前，應首先向患者詳細說明可能會出現的不良反應，并告知患者應如何應對，此外，在治療期間還應積極觀察患者各項不良反應發生情況，必要時停藥[45]。

5 小結

自吡嗪酰胺的抗結核桿菌效果被發現以來，吡嗪酰胺一直作為一線抗結核藥物被用于肺結核治療。在酸性環境與厭氧環境下，吡嗪酰胺具有獨特的抗結核桿菌效果，可殺滅其他藥物無法殺滅的酸性狀態下的結核桿菌或厭氧狀態下的休眠、半休眠菌群。同時，對于耐藥肺結核患者或者耐多藥肺結核患者，吡嗪酰胺也能帶來較理想的治療效果。此外，吡嗪酰胺可協助多種抗結核藥物達到協同抗結核桿菌作用，包括部分新型抗結核治療藥物。由于吡嗪酰胺的廣泛應用，現已存在耐吡嗪酰胺菌株增長的趨勢，應進一步研究耐藥機制，探索合理的化療方案以降低耐藥發生率。同時，吡嗪酰胺治療肺結核也存在肝損傷反應發生較多的現象，還應進一步深入研究，探討可行的解決方案。