氫嗎啡酮麻醉誘導和超前鎮痛對老年病人術后躁動影響及其機制的單盲、隨機、對照研究

郎非非，孫少瀟

膽囊炎膽結石通常采用具有創傷小，術后恢復快的腹腔鏡膽囊切除術，但老年病人常常由于循環和呼吸系統的功能減退，藥物動力學發生改變和藥物使用不當更易導致不良反應的發生，如蘇醒期間的躁動，術后疼痛和應激等均影響老年病人術后的預后。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，鎮痛效果是嗎啡的5～7倍，水溶性較好，代謝產物無明顯活性，不良反應少等優點，尤其適合老年病人的麻醉。鹽酸氫嗎啡酮是否適合老年病人的麻醉誘導和術后超前鎮痛等方面，文獻報道仍不多。本研究通過氫嗎啡酮用于老年氣管插管和術后超前鎮痛對血流動力學，疼痛，炎性因子和應激水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性，單盲，隨機對照研究，選擇2017年1月至2018年12月在華東醫院就診擇期在全麻下行膽囊切除術病人122例，麻醉風險評估分級為Ⅰ～Ⅱ級，均知情同意并簽字；經復旦大學附屬華東醫院倫理委員會批準（2016121900135）。排除標準：預計氣管插管困難的病人；內分泌和代謝異常的病人；1周內使用阿片類和中樞降壓藥物；心肝腎等重要臟器功能不全；配合困難，智力障礙或者精神疾病病人。按照數字表法隨機將病人分為觀察組和對照組，每組各61例。兩組在年齡，性別，體質量指數，術中出血量，術中氣腹等基線水平差異無統計學意義（見表1）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 對照組采用丙泊酚2 mg∕kg誘導直到意識消失，隨后使用羅庫溴銨0.6 mg∕kg和芬太尼5 μg∕kg快速誘導，3 min后立即氣管插管。觀察組采用氫嗎啡酮0.08 mg∕kg和丙泊酚2 mg∕kg誘導至意識消失，隨后用羅庫溴銨0.6 mg∕kg快速誘導3 min后行氣管插管。兩組均采用經口途徑，采用喉鏡明視插入導管，一般選擇7.5 mm的導管，導管尖端通過聲門后再深入5～6 cm，使套囊全部過聲門，其深度進門齒約21～22 cm。氣管插管成功后接呼吸機，潮氣量為6～8 mL∕kg，吸呼比1∶2，呼吸頻率為12～14次∕分，呼吸末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg的范圍。微泵輸注丙泊酚6 mg·kg·h，瑞芬太尼0.2 μg·kg·min進行維持麻醉，用羅庫溴銨0.6 mg∕kg間斷推注對肌松進行維持。

觀察組切皮前15 min靜脈注射氫嗎啡酮10 μg∕kg，手術結束前30 min 靜脈注射氫嗎啡酮10 μg∕kg進行超前鎮痛，對照組注射等量的0.9%氯化鈉溶液。手術結束前5 min 停用丙泊酚和瑞芬太尼，并清除口腔分泌物，待呼吸頻率大于12次∕分，每分鐘通氣量大于6 mL∕kg，指脈氧大于95%，意識恢復后拔除氣管，送至蘇醒室監測生命體征。

1.2.2 躁動評分，鎮靜評分，模擬視覺疼痛評分和BCS評分 分別參照文獻［4-5］執行。

1.2.3 血液標本留取和指標測定 各組麻醉前，術后即刻和術后48 h，清晨抽取靜脈血約3 mL，在常溫下靜置1 h 后，予以離心，取上清液保存在-80 ℃的冰箱中，待各種指標的檢測。

表1 全麻下行膽囊切除術病人122例基線資料比較

1.3 觀察指標

觀察兩組在麻醉前（T0）、氣管插管后（T1）、手術開始時（T2）、手術完成時（T3）和拔管時（T4）的平均動脈壓（MAP），心率（HR）和血氧飽和度（SpO）的動態變化。觀察兩組麻醉后自主呼吸時間、蘇醒時間、拔管時間、躁動評分、鎮靜評分、VAS和BCS 的比較。前列腺素E2（PGE2），5-羥色胺（5-HT），β-內啡肽（β-EP），P 物質（SP），腫瘤壞死因子（TNF）-α，白介素（IL）-6，高遷移率族蛋白B1（HMGB-1），單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），血管緊張素Ⅱ，醛固酮和皮質醇的檢測采用酶聯免疫吸附法進行檢測。

2 結果

2.1 兩組在全麻過程中的血流動力學變化

重復測量組內因素方差分析結果顯示，MAP 和HR 時間因素均差異有統計學意義（P＜0.001），說明MAP和HR 在各個時間點之間存在明顯差異；時間和分組的交互作用差異有統計學意義（P＜0.001），說明處理因素對于MAP和HR指標變量的作用會隨著時間的變化而變化；組間因素方差分析結果顯示，兩組間MAP 和HR 指標差異有統計學意義（P＜0.001），提示氫嗎啡酮進行麻醉誘導和超前鎮痛顯著影響病人圍術期MAP和HR變化。

進一步采用t檢驗分析不同時間點兩組各指標差異，結果發現，觀察組MAP和HR在T1-T4時間點均顯著小于對照組（P＜0.01），提示采用氫嗎啡酮進行麻醉誘導和超前鎮痛可以顯著降低手術過程中病人的MAP 和HR，維持病人血流動力學穩定。而兩組的SpO在各個時間點均差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 全麻下行膽囊切除術病人122例在全麻過程中的血流動力學變化∕

2.2 兩組麻醉后各項指標的比較

從表3 可知兩組麻醉后的自主呼吸時間，蘇醒時間，拔管時間和鎮靜評分差異無統計學意義（P＞0.05），而觀察組的躁動評分和VAS較對照組明顯降低（P＜0.01），BCS評分較對照組明顯升高（P＜0.01）。

2.3 兩組術后各個時間點PGE2，5-HT，β-EP和SP水平的比較

從表4可知兩組在麻醉前和術后即刻PGE2，5-HT，β-EP 和SP 水平差異無統計學意義（P＞0.05），術后48 h兩組均較麻醉前和術后即刻明顯降低（P＜0.01），而觀察組的降低幅度較對照組更加明顯（P＜0.01）。

2.4 兩組術后各個時間點TNF-α，IL-6，HMGB-1和MCP-1 水平的變化

從表5 可知麻醉前和術后即刻兩組的TNF-α，IL-6，HMGB-1 和MCP-1 水平差異無統計學意義（P＞0.05），術后48 h兩組均較麻醉前和術后即刻明顯降低（P＜0.01），而觀察組的降低幅度較對照組更加明顯（P＜0.01）。

表3 全麻下行膽囊切除術病人122例麻醉后多項指標的比較∕

表4 兩組術后各個時間點PGE2，5-HT，β-EP和SP水平的比較（n=61）

表5 全麻下行膽囊切除術病人122例術后各個時間點TNF-α，IL-6，HMGB-1和MCP-1水平的變化（n=61）∕

2.5 兩組術后腎素，血管緊張素

Ⅱ

，醛固酮和皮質醇的比較

從表6 可知，兩組麻醉前和術后即刻腎素，血管緊張素Ⅱ，醛固酮和皮質醇水平差異無統計學意義（P＞0.05），術后48 h兩組均較麻醉前和術后即刻明顯降低（P＜0.01），而觀察組的降低幅度水平較對照組更加明顯（P＜0.01）。

3 討論

本研究觀察組切皮前15 min 和手術結束前30min 靜脈注射氫嗎啡酮進行超前鎮痛，對病人術中血流動力學的穩定和術后的鎮痛均起到重要的作用，與文獻報道氫嗎啡酮的超前鎮痛對血流動力學穩定具有一定的保護作用一致。與文獻報道氫嗎啡酮的鎮痛作用強，持續時間長，不良反應較芬太尼少，血流動力學波動少一致。

表6 全麻下行膽囊切除術病人122例術后腎素，血管緊張素Ⅱ，醛固酮和皮質醇的比較（n=61）∕

臨床上對于老年病人的鎮痛往往主張超前鎮痛。本研究發現氫嗎啡酮麻醉誘導和超前鎮痛后，病人在自主呼吸時間，蘇醒時間，拔管時間和鎮靜評分與對照組比較差異無統計學意義，而躁動評分和VAS 較對照組明顯降低，BCS 評分較對照組明顯升高。全麻蘇醒期間出現躁動給病人帶來各種意外和不良反應，甚至對傷口的愈合均有重要影響。全麻蘇醒期間的躁動一直困擾著麻醉醫生。術后采用鎮痛和鎮靜在一定程度上能夠抑制躁動的發生，但容易出現呼吸抑制和蘇醒延遲等不良反應。而超前鎮痛是在傷害刺激之前采取措施，對中樞神經的敏感化，抑制炎癥反應，減少疼痛的產生。由于疼痛是引起蘇醒躁動的主要原因之一，故超前鎮痛能夠有效抑制蘇醒期躁動的發生。氫嗎啡酮因眾多優點已經被常規應用到全麻病人的超前鎮痛，對預防病人術后躁動、減少疼痛評分和提高舒適度具有重要的臨床價值。

超前鎮痛能夠降低可以降低疼痛介質的釋放，炎癥反應和應激激素的釋放。本研究發現采用氫嗎啡酮進行超前鎮痛與對照組比較能夠明顯降低PGE2，5-HT，β-EP和SP水平。現已知PGE2，5-HT，β-EP和SP均為典型的疼痛介質，可以作用于外周傷害性感受器，引起神經末梢的痛覺過敏。PGE2是機體發生炎性的重要細胞因子，能夠刺激神經引起異常放電，導致疼痛的產生，此外對機體可以誘導炎癥介質釋放，使中樞神經敏化，疼痛增加。5-HT是一種具有傷害性的致痛因子，可以引起神經炎癥，血管擴張，血漿蛋白滲出，導致其他炎性因子的致痛作用增強，并且研究發現其疼痛程度具有正相關；β-EP 是一種阿片類肽，主要由垂體分泌產生，對信息傳遞具有明顯的抑制作用，血清β-EP升高疼痛出現明顯增強，常常12 h內達到高峰，同時也是反映應激狀態的指標；SP 是一種傷害性刺激神經肽，具有傳遞疼痛信號、明顯致痛作用，其含量的增高明顯增加病人的疼痛閾值。本研究還發現氫嗎啡酮的超前鎮痛能夠明顯降低機體TNF-α，IL-6，HMGB-1和MCP-1水平的作用。TNF-α水平的高低與炎癥程度呈正相關，是體內炎癥反應劇烈程度的準確反映，是手術對機體產生應激和損傷程度的最佳指標之一；IL-6主要由T淋巴細胞分泌的細胞因子，可以通過細胞分化和免疫調節，參與機體的炎癥反應，在炎癥級聯放大效應中起到重要作用；HMGB-1 是一種促炎因子，在細胞因子之間具有正反饋循環，具有激活刺激神經元釋放炎癥因子，增強興奮性突觸的介質，從而對傷害性傳入神經出現極化特點，誘導中樞敏化，導致疼痛的產生；MCP-1是一種趨化因子，常常與痛覺調節物質如SP 等共同表達，在疼痛的產生和維持具有重要作用。本研究還發現氫嗎啡酮誘導和超前鎮痛能夠明顯降低機體的應激反應，主要表現為應激即刻腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和皮質醇水平的下降較對照組更為明顯。總之，本研究提示氫嗎啡酮麻醉誘導和超前鎮痛，能夠明顯降低機體疼痛介質的釋放，抑制機體的炎癥反應，進一步降低機體的應激反應。