超低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)老年缺血性腦卒中病人吞咽功能及血清神經(jīng)元特異性烯醇酶的影響

楊云鳳，劉菊華，辜建偉，劉利，董文菊

吞咽功能障礙是腦梗死最常見的臨床表現(xiàn)之一，30%～78%的腦梗死病人可以出現(xiàn)吞咽功能障礙，且大部分病人會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，嚴(yán)重影響了病人神經(jīng)功能的恢復(fù)，常常導(dǎo)致吸入性肺炎、營(yíng)養(yǎng)不良、脫水、支氣管痙攣、氣道阻塞甚至死亡等多種嚴(yán)重后果，尤其對(duì)老年病人的危害較大。因此，及時(shí)、有效、安全、方便地治療卒中后吞咽障礙，盡早恢復(fù)老年病人的吞咽功能，對(duì)病人提高生活自理能力，改善生活質(zhì)量，降低肺部感染率和死亡率有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE），主要參與神經(jīng)活動(dòng)，與腦血管疾病的發(fā)生密切的關(guān)聯(lián)，常常被用來作為評(píng)估腦細(xì)胞功能及神經(jīng)損傷程度的重要生化指標(biāo)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種重復(fù)、連續(xù)、非侵入性的刺激方法，近年來不同頻率的rTMS 已被廣泛應(yīng)用于腦卒中吞咽障礙的康復(fù)治療，而超低頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙及吞咽功能改善情況與外周血NSE 水平相關(guān)性的分析，目前報(bào)道較少。而洼田飲水試驗(yàn)、藤島一郎吞咽障礙評(píng)分表作為最常用的吞咽障礙評(píng)估工具，對(duì)吞咽障礙病人的吞咽功能評(píng)估有較好的信度和效度。因此本研究采用超低頻率rTMS 治療老年缺血性腦卒中吞咽功能障礙，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2017 年3月至2018年3月收治的老年缺血性腦卒中吞咽障礙病人共60例。將病人分為兩組，按照就診的順序編號(hào)，查閱隨機(jī)數(shù)字表獲取隨機(jī)數(shù)，由隨機(jī)數(shù)字尾數(shù)的奇偶分組，奇數(shù)為rTMS組，偶數(shù)為對(duì)照組，每組30例病人。其中女性29例、男性31例，年齡（70.60±5.57）歲，病程（8.46±3.25）d，其中22 例（36.67%）合并糖尿病，33 例（55.00%）合并高血壓，15 例（25.00%）合并冠心病。兩組病人在一般資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為60～80 歲。（2）符合1995 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)。（3）經(jīng)頭顱CT 或MRI 確診為急性腦梗死伴吞咽障礙的病人（病程≤2周）。（4）意識(shí)清楚，能合作。（5）無呼吸道疾病。（6）病人及近親屬知情同意，并簽署知情同意書。（7）本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神失常，或智力及認(rèn)知功能低下，合并嚴(yán)重的肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)原發(fā)病及血液病變者；（2）既往有或同時(shí)合并有影響吞咽功能的其他疾病，如食管腫瘤、格林-巴利綜合征、頭頸部腫瘤、顱腦損傷、重癥肌無力等疾病。（3）不能夠簽同意書的。

1.2 方法

兩組病人均進(jìn)行常規(guī)藥物治療和吞咽訓(xùn)練，rTMS 組在對(duì)照組治療方法基礎(chǔ)上，給予超低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療14 d。于治療前、治療14 d后行吞咽功能評(píng)定和采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（ELISA）法測(cè)定血清NSE。

1.2.1 常規(guī)藥物治療 拜阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、胞磷膽堿保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、血栓通改善血液循環(huán)、依達(dá)拉奉清除氧自由基。

1.2.2 吞咽訓(xùn)練 兩組病人均進(jìn)行吞咽功能訓(xùn)練，連續(xù)2 周，每日3 次，每次30 min。包括：（1）口唇運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：練習(xí)吹蠟燭、吹口哨、吹氣、張大嘴、微笑等；（2）下頜運(yùn)動(dòng)及咀嚼運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：主動(dòng)被動(dòng)的張開合下頜、咀嚼動(dòng)作的練習(xí)；（3）舌的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：病人向前向兩側(cè)盡力伸舌、擺舌，舌尖頂兩側(cè)面頰部；（4）頰肌、喉部運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練：病人練習(xí)鼓腮、吸吮吸管、吞咽等動(dòng)作；（5）冷刺激：冰凍棉棒蘸水刺激咽喉部，病人做吞咽動(dòng)作；（6）咳嗽訓(xùn)練：囑病人盡量咳嗽（需避免嗆咳及誤吸）。

1.2.3 rTMS方法 采用自制的磁刺激儀裝置，讓病人放松并坐在治療椅上，將磁刺激探頭固定在rTMS組病人的患側(cè)頭部腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（M1 區(qū)）的區(qū)域，設(shè)置頻率為10 mHz頻率，刺激強(qiáng)度為500高斯，均在吞咽訓(xùn)練結(jié)束后執(zhí)行，每天1 次，每次30 min，連續(xù)2周共計(jì)14次刺激。

1.2.4 NSE 的檢測(cè) 兩組病人治療前、治療14 d 后抽取外周血樣本，根據(jù)ELISA試劑盒步驟操作，測(cè)定血清NSE含量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 洼田飲水試驗(yàn) 兩組病人治療前、治療14 d后分別進(jìn)行洼田飲水試驗(yàn)。洼田飲水試驗(yàn)：病人飲下30 mL溫開水，對(duì)嗆咳和所用飲水時(shí)間進(jìn)行觀察，將吞咽功能分為5級(jí)：①1級(jí)，可一次喝完，無嗆咳、停頓，不超過5 s 的時(shí)間；②2 級(jí)，可一次喝完，或是分兩次喝完，無嗆咳、停頓，超過5 s的時(shí)間；③3級(jí)，能一次喝完，有嗆咳，時(shí)間超過5 s；④4級(jí)，分兩次以上喝完，有嗆咳，時(shí)間超過5 s；⑤5級(jí)，常發(fā)生嗆咳，難以全部喝完。

1.3.2 藤島一郎吞咽障礙評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)每組病人于治療前、治療14 d后分別進(jìn)行1次評(píng)分，此量表共包含10 個(gè)等級(jí)，分別計(jì)為1～10 分。1 分：無法吞咽，不適合吞咽訓(xùn)練，無法經(jīng)口進(jìn)食，完全靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。2 分：只適合基礎(chǔ)性吞咽訓(xùn)練，無法經(jīng)口進(jìn)食，完全靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。3 分：能進(jìn)行攝食訓(xùn)練，但無法經(jīng)口進(jìn)食，完全靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。4 分：可以少量、樂趣性地?cái)z食，經(jīng)口腔和靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。5 分：一部分（1～2 餐）營(yíng)養(yǎng)攝取經(jīng)口腔進(jìn)行，但大部分營(yíng)養(yǎng)需要靜脈補(bǔ)充。6 分：3 餐可經(jīng)口腔攝取營(yíng)養(yǎng)，少部分營(yíng)養(yǎng)需要靜脈補(bǔ)充。7 分：3 餐營(yíng)養(yǎng)（特定的食物）經(jīng)口腔攝取，不需要靜脈補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。8 分：除了特別難以吞咽的食物外，均可經(jīng)口進(jìn)食。9 分：可經(jīng)口進(jìn)食，但需要專業(yè)人員的觀察指導(dǎo)。10 分：可正常吞咽和進(jìn)食。

1.3.3 NSE 兩組病人在治療前后測(cè)定及記錄NSE值。

2 結(jié)果

2.1 洼田飲水試驗(yàn)情況比較

治療前2 組病人的洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組病人的洼田飲水實(shí)驗(yàn)結(jié)果均有所改善，磁刺激組與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 老年缺血性腦卒中吞咽障礙60例洼田飲水實(shí)驗(yàn)等級(jí)比較∕例（%）

2.2 藤島一郎吞咽障礙等級(jí)評(píng)分比較

對(duì)照組治療前藤島一郎吞咽障礙等級(jí)評(píng)分為3（2，4）、治療后評(píng)分為6（6，7），rTMS組治療前評(píng)分為3（2，4）、治療后評(píng)分為7.5（7，8），治療前兩組病人的藤島一郎吞咽障礙等級(jí)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組病人的評(píng)分均有所提高，rTMS組與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-3.908，P＜0.001）。

2.3 NSE比較

對(duì)照組治療前NSE 值為（47.07±5.84）μg∕mL、治療后為（30.83±5.96）μg∕mL，rTMS 組治療前NSE 值為（44.50±6.22）μg∕mL、治療后為（24.40±6.27）μg∕mL。治療前兩組NSE 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組病人的NSE值均有所降低，rTMS 組與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝4.074，P＜0.001）。

2.4 對(duì)照組、rTMS 組治療前后藤島一郎吞咽障礙評(píng)分的變化與NSE值變化間的相關(guān)性（采用Spearman 相關(guān)性分析）

對(duì)照組、rTMS 組病人治療前后藤島一郎吞咽障礙評(píng)分與NSE值呈負(fù)相關(guān)，治療前對(duì)照組藤島一郎吞咽障礙評(píng)分與NSE 值呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.970，P＜0.001），治療后對(duì)照組藤島一郎吞咽障礙評(píng)分與NSE 值呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.975，P＜0.001），治療前rTMS 組藤島一郎吞咽障礙評(píng)分與NSE 值呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.761，P＜0.001），治療后rTMS 組藤島一郎吞咽障礙評(píng)分與NSE 值呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.841，P＜0.001）。

3 討論

腦卒中后常合并有吞咽障礙，屬于神經(jīng)性吞咽障礙，包括真性球麻痹和假性球麻痹，真性球麻痹為延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核如疑核、舌下神經(jīng)核，舌咽、迷走和舌下神經(jīng)等下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害所致；假性球麻痹為雙側(cè)大腦皮質(zhì)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或皮質(zhì)延髓束損害所致。研究指出，腦卒中急性期吞咽障礙的發(fā)生率為50%，腦卒中后吞咽功能障礙不僅影響到病人營(yíng)養(yǎng)飲食的攝入，而且部分病人因反復(fù)嗆咳可以并發(fā)吸入性肺炎，其中吸入性肺炎引起的死亡約占腦卒中后死亡人數(shù)30%。目前，臨床采取吞咽障礙的治療方法包括藥物治療、電刺激、中醫(yī)康復(fù)針灸等，對(duì)于老年病人，長(zhǎng)期使用藥物、電刺激、針灸容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，依從性也較差，不利于老年病人的康復(fù)。

rTMS能夠改善病人的皮層興奮性，可以改善腦細(xì)胞代謝以及腦血流量，促進(jìn)神經(jīng)突觸重塑，從而促使病人的神經(jīng)功能得以修復(fù)，其操作簡(jiǎn)便、安全、無創(chuàng)，具有穿透力強(qiáng)、無創(chuàng)傷性和無痛感等優(yōu)點(diǎn)，目前已在腦卒中、老年癡呆、帕金森病、抑郁癥、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面取得了令人滿意的療效。大腦皮層可以調(diào)節(jié)機(jī)體的吞咽功能，其相關(guān)區(qū)域主要包括有初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)、額葉、島葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)等，因此有發(fā)現(xiàn)指出高低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激刺激大腦相對(duì)應(yīng)的皮層區(qū)域，均能改善健側(cè)或患側(cè)大腦皮質(zhì)的興奮性，促進(jìn)吞咽功能及神經(jīng)功能的恢復(fù)。郭桂珍等指出：1 Hz的低頻rTMS 治療卒中后吞咽功能障礙是非常有效及安全的方法，提示低頻rTMS在促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)方面有潛在的優(yōu)勢(shì)。但是探索適合卒中吞咽障礙病人的更理想的rTMS的治療頻率，目前還沒有更明確的報(bào)道。吳昊等通過對(duì)比3 Hz 和1 Hz 頻率治療腦卒中吞咽功能障礙病人，也證實(shí)經(jīng)低頻rTMS治療能夠更好的提高吞咽功能，而目前對(duì)于超低頻率rTMS治療卒中吞咽障礙報(bào)道的較少。因此，本研究采用超低頻率10 mHz重復(fù)經(jīng)顱磁刺激刺激缺血側(cè)皮質(zhì)方式進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，治療后rTMS組和對(duì)照組的吞咽功能評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示超低頻率rTMS 對(duì)腦卒中吞咽功能障礙病人的吞咽功能的恢復(fù)有明顯的治療作用。

NSE 是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，NSE 在腦組織細(xì)胞的活性最高，研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死時(shí)，腦神經(jīng)元細(xì)胞受到損傷后會(huì)釋放大量的NSE 到腦脊液中，通過受損的血腦屏障NSE 進(jìn)入外周血中。NSE 與神經(jīng)元細(xì)胞損傷呈正相關(guān)。因此，在腦細(xì)胞缺血缺氧或損傷時(shí)，通過測(cè)定外周血中NSE的含量可以間接地反映腦組織和神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度，也可用于監(jiān)測(cè)病情、評(píng)估其療效和預(yù)后。本研究采用超低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，病人吞咽功能改善，NSE 值明顯降低，說明超低頻率rTMS 可以改善病人的吞咽功能，同時(shí)減少NSE 的釋放，提示超低頻率rTMS 可以減輕老年缺血性腦卒中吞咽障礙病人神經(jīng)元細(xì)胞的損傷程度，通過對(duì)rTMS組治療前后吞咽功能評(píng)分的變化與NSE 值變化間的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示rTMS組病人治療前后吞咽功能評(píng)分增加與NSE值的降低呈負(fù)相關(guān)，說明經(jīng)超低頻率rTMS 的治療，隨著病人的吞咽功能評(píng)分的逐漸升高，其神經(jīng)元細(xì)胞的損傷程度逐漸減輕，提示超低頻rTMS可能通過下調(diào)病人血清中NSE水平，達(dá)到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷的修復(fù)作用，從而促進(jìn)病人吞咽功能的恢復(fù)。

綜上所述，超低頻rTMS 聯(lián)合常規(guī)藥物、吞咽訓(xùn)練可以明顯改善老年腦梗死吞咽障礙病人的吞咽功能，在臨床具有較高的應(yīng)用價(jià)值，通過降低病人血清中NSE的含量可能是其作用機(jī)制之一，值得進(jìn)一步的研究探討。