內鏡下結直腸息肉切除術后遲發性出血危險因素的Meta分析*

（浙江中醫藥大學附屬第一醫院 消化內科，浙江 杭州310006）

結直腸癌是世界范圍內腫瘤相關發病和死亡的主要原因之一。全球結直腸癌的發病率近5.0%，死亡率為2.0%[1-2]。腺瘤性息肉已被證實是結直腸癌的癌前病變[3]。內鏡下息肉切除是預防和降低結直腸癌發生率安全有效的方法[4-5]，但仍可能發生出血和穿孔等并發癥。息肉切除術后遲發性出血（delayed postpolypectomy bleeding，DPPB）是結腸鏡下息肉切除術后的嚴重不良事件，發生率為0.4%～1.1%，但結直腸DPPB很難早期發現和治療，出血量大時可危及患者生命[6]。因此，明確結直腸DPPB的主要危險因素至關重要。本研究旨在通過Meta 分析明確結直腸DPPB的危險因素，進一步為臨床提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

兩位作者獨立在CNKI、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、Embase 和Cochrane Library 檢索從2010年1月－2020年1月公開發表的有關結直腸DPPB 的文獻。檢索詞為：colorectal polyp、polypectomy、delayed hemorrhage、bleeding、結直腸息肉、息肉切除術、遲發性出血和出血。作者對關鍵詞采用不同的組合進行多次檢索，語種基本為中英文，并手動檢索所篩選文獻的參考文獻。檢索過程中若出現兩位檢索者意見不同的情況，則請第三方參與討論并征求意見。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準①研究對象年齡大于18 歲；②通過內鏡下行結直腸息肉切除術；③研究方法為回顧性、前瞻性、隊列或病例對照研究；④紐卡斯爾-渥太華評分（Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表≥5分。

1.2.2 排除標準①研究對象年齡小于18 歲；②通過其他手術方式行結直腸息肉切除術；③研究方法不是納入標準中所列的方法；④綜述、摘要、數據不完整、個案報道或研究對象例數偏少的文獻；⑤重復發表的文獻；⑥無法獲取全文的文獻；⑦NOS評分小于5分。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的質量評價

通過閱讀題目和摘要進行文獻的初步篩選，排除明顯不符合納入標準的文獻。再通過閱讀全文，以確定最終納入的文獻。兩位作者對最終納入的文獻資料進行相互比對和提取，提取資料主要包括：作者、發表年份、設計方法、國家、研究對象例數、性別比例、DPPB 的例數和危險因素。所有納入文獻均由兩名研究人員采用NOS量表獨立進行質量評價。

1.4 統計學方法

采用Revman 5.3.5軟件對數據進行統計分析。計量資料結果采用標準化均數差（difference in mean，MD）和95%CI 表示，計數資料則采用比值比（odds ratio，）和95%CI 表示。對于各研究間的異質性采用I2檢驗，若I2≥50%且P≤0.1，則認為各研究間異質性較大，采用隨機效應模型；若I2＜50%且P＞0.1，則認為各研究間異質性較小，采用固定效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1 文獻檢索流程和結果

從CNKI、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、Embase 和Cochrane Library 數據庫共檢索到文獻3 479篇，按照文獻的納入和排除標準，最終納入9 篇文獻[6-14]進行Meta 分析，其中中文3 篇，英文6 篇。文獻包括16 699例患者，其中男11 258例，女5 441例。術后發生結直腸DPPB 共500例，發生率3.0%。所有納入的文獻均由兩名研究人員采用NOS 量表獨立進行質量評價，9篇文獻的NOS評分均≥5分，表明納入研究的文獻質量較好。見圖1和附表。

2.2 結直腸DPPB影響因素的Meta分析結果

2.2.1 性別9 篇文獻[6-14]分析了性別對結直腸DPPB的影響，異質性I2=61%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：性別是結直腸DPPB 的危險因素，男患者較女患者更容易發生結直腸DPPB（=1.39，95%CI：1.12～1.72，P=0.002）。見圖2。

2.2.2 高血壓6篇文獻[6，9，11-14]分析了高血壓是否影響結直腸DPPB，異質性I2=67%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：合并高血壓的患者發生結直腸DPPB 的風險更高（=1.79，95%CI：1.07～3.00，P=0.030）。見圖3。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of study selection

2.2.3 糖尿病有6篇文獻[6，9-12，14]統計了糖尿病對DPPB 的影響，異質性I2=80%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：糖尿病是結直腸DPPB 的危險因素（=0.53，95%CI：0.38～0.75，P=0.000）。見圖4。

2.2.4 息肉大小5 篇文獻[6，11-14]分析了息肉大小對結直腸DPPB 的影響，異質性I2=65%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：直徑＞1 cm 的息肉較＜1 cm的息肉更易發生DPPB（=0.35，95%CI：0.21～0.59，P=0.000）。見圖5。

2.2.5 腺瘤性息肉6篇文獻[6，8-9，11，13-14]分析了息肉病理性質是否跟DPPB 相關，異質性I2=53%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：腺瘤性息肉是結直腸DPPB的危險因素，較炎性或增生性息肉發生DPPB 的風險明顯增加（=3.02，95%CI：1.81～5.03，P=0.000）。見圖6。

附表 納入文獻的基本信息Attached table Basic characteristic of the included studies

圖2 性別森林圖Fig.2 Forest plot of gender

圖3 高血壓森林圖Fig.3 Forest plot of hypertension

圖4 糖尿病森林圖Fig.4 Forest plot of diabete

圖5 息肉大小森林圖Fig.5 Forest plot of polyps'size

圖6 腺瘤性息肉森林圖Fig.6 Forest plot of adenomatous polyp

2.2.6 息肉形態6篇文獻[9-14]分析了有蒂和無蒂息肉對DPPB 的影響，異質性I2=76%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：有蒂息肉比無蒂息肉更容易 發 生 結 直 腸DPPB （=2.37，95%CI：1.12～5.00，P=0.020）。見圖7。

2.2.7 息肉部位（左半或右半結腸）7 篇文獻[6，8-9，11-14]分析了結腸息肉部位是否影響DPPB，異質性I2=64%，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：息肉部位對結直腸DPPB 無影響（=0.80，95%CI：0.52～1.21，P=0.290）。見圖8。

圖7 息肉形態森林圖Fig.7 Forest plot of polyps'morphology

圖8 息肉部位（左半或右半結腸）森林圖Fig.8 Forest plot of polyps'location（left or right half of colon）

3 討論

隨著內鏡技術的發展，結直腸息肉的檢出率大大提高，內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）逐漸成為治療結直腸息肉的微創方法。微創手術具有并發癥少、費用低和住院時間短等優點，目前臨床上廣泛認為，使用微創手術操作，可預防和降低結直腸癌的發生率，治療快速有效，且操作簡便[4-5，15]。雖然，內鏡下結直腸息肉切除術被認為是一種安全的術式，但也會發生嚴重的并發癥，如出血、穿孔和電凝綜合征等，其中以出血最為常見[16-17]。出血又分為術中出血和DPPB。術中出血能即刻被操作醫生發現，并且能及時止血。結直腸DPPB 是指內鏡下行結直腸息肉切除后，在24 h～14 d內出現創面出血，且合并以下情況中的兩種：①患者在此期間出現黑便或大量鮮血便；②患者出現血紅蛋白（hemoglobin，Hb）下降＞2 g/dL；③患者出現血壓下降＞20 mmHg[9，13]。大多數結直腸DPPB 很難早期發現和治療，而出血量大時，患者會出現失血性休克和多器官功能衰竭，甚至危及生命。因此，明確結直腸DPPB的危險因素是預防術后出血的關鍵。

有研究[14]報道，性別是結直腸DPPB的危險因素，在息肉大小相仿的情況下，男性較女性更易發生DPPB。本Meta 結果顯示，性別是結直腸DPPB 的危險因素，但是關于性別對結直腸DPPB發生風險的影響，目前更傾向于兩者間并無明顯關聯。WATABE等[18]報道，合并高血壓是結直腸DPPB 的高危因素。目前，對于高血壓引起DPPB的機制尚不明確。有研究發現，高血壓常伴有動脈粥樣硬化和內皮功能障礙[19]，可能增加了術后出血的風險[20-21]，這種聯系的潛在機制還需要進一步研究。大多數高血壓患者服用鈣拮抗劑，會抑制血小板的功能，使血管舒張，干擾了血管的正常收縮，從而易導致出血[22]，這可能是引發結直腸DPPB的原因之一。長期高血糖使血管內皮損傷，血管通透性增加，導致收縮功能障礙，黏膜下血管較脆，更易發生DPPB。本研究表明，高血壓和糖尿病是結直腸DPPB的危險因素，對于這些合并危險因素的患者，術前術后應控制好血壓和（或）血糖，術中處理好創面，以預防結直腸DPPB的發生。

本研究表明，息肉直徑、息肉形態和病理類型均為影響結直腸DPPB的危險因素。息肉直徑是結直腸DPPB 最為密切的危險因素[6，12-13]，本文結果也顯示，直徑＞1 cm 的息肉比直徑＜1 cm 的息肉發生結直腸DPPB 的風險更高。因此，在息肉直徑＞1 cm 時，術者應盡可能采用EMR 或ESD，切除后的創面可使用圈套器對黏膜缺損邊緣進行輔助性熱消融，必要時還可以采用止血夾夾閉創面，預防DPPB，黏膜缺損邊緣的輔助性熱消融不僅可以預防DPPB，還能降低EMR 后的腺瘤復發率[23]。內鏡醫生在熟練掌握腸鏡操作的基礎上，電凝時選擇恰當的電流強度和電凝時間，可避免電凝綜合征的發生，醫生需充分掌握好“切”與“凝”的操作時間，盡可能減少腸壁的熱損傷。息肉形態也是影響結直腸DPPB 的一個重要因素，本Meta 分析結果表明，有蒂息肉比無蒂息肉更易發生DPPB。有蒂息肉的蒂中滋養著豐富的血管，且血管大小與息肉蒂的粗細程度呈正相關。因此，有蒂息肉尤其是粗蒂息肉更易出現DPPB。腺瘤性息肉較炎性息肉或增生性息肉更易發生結直腸DPPB，與腺瘤性息肉黏膜下血管豐富、生長較快、脆性較高有關系。有研究[6，8-9，12，24]表明，結腸息肉部位也與結直腸DPPB有關。在息肉大小相仿的情況下，右半結腸息肉比左半結腸息肉更容易發生結直腸DPPB。因盲腸壁較薄，則張力較高，會增加黏膜下動脈損傷的風險，且含有消化酶和膽汁酸的回腸液體容易暴露在盲腸段，易溶解覆蓋在息肉切除術后創面上的血凝塊，導致出血。本研究顯示，息肉部位（左半或右半結腸）不是結直腸DPPB的影響因素，可能與本研究納入的文獻較少有關，且大部分文獻是回顧性研究，今后還需要大樣本、多中心的前瞻性研究來證實。

因本研究僅收集了數據庫中公開發表的文獻，未獲得尚未發表的文獻，且其中大部分文獻是觀察性和回顧性研究，可能會導致一定的發表偏倚；納入文獻的樣本量之間差異較大，可能導致某些因素在進行合并分析時出現一定的異質性。在未來的研究過程中，還需要納入大樣本、高質量的研究，從而為臨床提供更有力的循證醫學證據。

綜上所述，性別、高血壓、糖尿病、息肉直徑、息肉形態和腺瘤性息肉是影響內鏡下結直腸DPPB的危險因素。對于存在這些危險因素的患者，內鏡醫生應該更加謹慎，術前做好血常規和凝血功能等輔助檢查，術中仔細處理創面，術后密切關注患者生命體征，以減少DPPB的發生。