顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤立體定向放射外科治療失敗模式和挽救性治療的初步探討

汪志強(qiáng) 張 純 鄧美玲 吳少雄

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤是兒童及青少年好發(fā)的顱內(nèi)惡性腫瘤，好發(fā)部位為鞍上和松果體，對放療敏感，放療是其根治手段，治愈率高[1-3]。立體定向放射是單次大劑量照射技術(shù)，能快速緩解癥狀，但遠(yuǎn)期療效和復(fù)發(fā)后治療需要進(jìn)一步評價。本研究對中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的在外院經(jīng)立體定向放射治療失敗的顱內(nèi)生殖細(xì)胞病例進(jìn)行回顧分析，初步探討治療失敗模式和挽救性治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集了2001年至2015年在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的17例初治失敗的顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者的臨床資料(初治均在外院，治療失敗后在本院就診)。男性16例，女性1例，初診時平均年齡15.2歲(5～29歲)。11例患者腫瘤單發(fā)(松果體區(qū)9例，鞍上區(qū)1例，基底節(jié)區(qū)1例)；6例患者腫瘤同時發(fā)生于松果體區(qū)和鞍上區(qū)(“雙部位”)，其中1例伴有側(cè)腦室播撒灶。13例患者以顱高壓為首發(fā)癥狀，其中3例伴有尿崩癥，1例患者以性早熟起病；病程1周至12個月。治療前顱腦CT或MRI檢查顯示松果體區(qū)或鞍區(qū)腫瘤最大徑平均2.3 cm(1.1～4 cm)。初診時共9例行相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物(βHCG、甲胎蛋白和癌胚抗原)檢測，3例患者出現(xiàn)β-HCG輕度升高，無甲胎蛋白和癌胚抗原升高。初診通過活檢獲取病理有3例，均為純生殖細(xì)胞瘤。

1.2 初次治療情況

全組患者初治均在外院進(jìn)行，因顱高壓行腦室-腹腔分流術(shù)或第三腦室底造瘺術(shù)共10例。全組患者均接受單次或多次立體定向放射外科(伽馬刀15例，X刀2例)治療，其中有4例序貫全腦或全中樞照射放療(全腦照射3例，全中樞照射1例)。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)情況

患者初治后出現(xiàn)治療失敗收住我院，治療失敗時間為立體定向放射外科治療后3～24個月(中位8.5個月)。單純接受立體定向放射外科治療的13例中，12例出現(xiàn)原發(fā)部位復(fù)發(fā)(合并顱內(nèi)種植6例，合并脊髓種植1例)，1例出現(xiàn)顱內(nèi)種植。接受序貫全腦或全中樞照射的4例中，3例出現(xiàn)原發(fā)部位復(fù)發(fā)和顱內(nèi)或脊髓種植，1例出現(xiàn)顱內(nèi)種植，復(fù)發(fā)時間為18.3～24.0個月。復(fù)發(fā)患者均行相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物檢查，3例患者出現(xiàn)血清βHCG輕度升高，均未出現(xiàn)甲胎蛋白和癌胚抗原升高。復(fù)發(fā)后3例手術(shù)獲得病理診斷，均為生殖細(xì)胞瘤。

2.2 復(fù)發(fā)后治療方案

根據(jù)病例治療失敗情況、既往治療情況和家屬意愿，選用手術(shù)、放療、化療等治療方案。3例復(fù)發(fā)患者行手術(shù)治療并獲取病理診斷，全組患者治療失敗后均行多程含鉑方案聯(lián)合化療，14例行放療，3例未放療，放化綜合治療采用序貫或夾心治療。再程放療根據(jù)既往放療情況確定照射范圍和劑量，11例行全腦全脊髓照射(27～30 Gy)和局部推量(8～19.8 Gy)，1例行全腦照射(27 Gy)和局部推量(19.8 Gy)，1例行全腦室照射(30.4 Gy)，1例接受局部放療(30.6 Gy)，未放療3例。

2.3 復(fù)發(fā)后治療結(jié)果

4例因疾病進(jìn)展死亡，其中2例未行放療。末次隨訪時間為2019年6月30日，中位隨訪137.0個月，10年生存率為76.5%。截至隨訪時間，4例患者出現(xiàn)不同程度的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，包括2例出現(xiàn)行走不穩(wěn)，2例出現(xiàn)視力下降。

3 討論

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤呈浸潤生長，且有很高的腦脊液種植風(fēng)險，研究表明，即使對單發(fā)孤立性病灶的顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤(鞍上或松果體區(qū))，照射范圍也至少包括全腦或全腦室，而對有腦脊液種植的病例，需要行全腦全脊髓照射[4-8]。立體定向放射外科是單次給予病灶大劑量照射，配合腦積水引流術(shù)，能夠短期內(nèi)緩解患者癥狀，因此，國內(nèi)臨床上曾采用該治療模式治療顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤。然而，因立體定向放射外科劑量梯度大的劑量學(xué)特性決定腫瘤周邊劑量和照射范圍不足，使得患者常常出現(xiàn)原發(fā)部位復(fù)發(fā)或發(fā)生腦脊液種植轉(zhuǎn)移[9-10]。本研究中，初治接受立體定向放射外科治療的患者短期內(nèi)(中位復(fù)發(fā)時間為8.5月)出現(xiàn)原發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)，短于文獻(xiàn)報道的復(fù)發(fā)時間[2,4]，且多例出現(xiàn)腦脊液種植轉(zhuǎn)移。另有4例患者序貫全腦或全脊髓放療，復(fù)發(fā)時間較長(大于18個月)，這提示對于初次接受單純立體定向放射外科治療的患者，即便達(dá)到預(yù)期效果，仍需要序貫擴(kuò)大野照射(至少包括全腦室)作為補(bǔ)救治療。補(bǔ)救或挽救放療需要充分考慮累加劑量，否則會增加治療難度和放射性損傷[10-11]。因此，對于明確診斷或高度懷疑為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，初治不宜采用立體定向放射外科治療。

對初治后復(fù)發(fā)的患者，如初治未獲取病理診斷，一般盡可能手術(shù)或活檢，手術(shù)或活檢對局部復(fù)發(fā)病灶在明確病理診斷和局部治療方面都起重要作用。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤對化療敏感，單純化療的復(fù)發(fā)率很高，因此，化療不能取代放療在顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤治療中的作用[12-13]。單純挽救性化療復(fù)發(fā)率高，一般不單獨(dú)運(yùn)用，臨床上常常在挽救性放療前后進(jìn)行，起到縮小腫瘤大小、延長再程放療間隔時間和殺滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶等作用。

復(fù)發(fā)病例仍然對放射治療敏感，臨床上根據(jù)既往放療范圍來制定合理的再程放療方案，如初治單純立體定向放射外科治療，復(fù)發(fā)后一般采用全腦(室)或全中樞預(yù)防照射，必要時復(fù)發(fā)灶局部加量；對于初治序貫全腦或全中樞照射的，復(fù)發(fā)后一般多采用全身化療和局部放療。此外，再程放療還需要考慮累積劑量，有文獻(xiàn)報道放射治療等效生物有效劑量超過100 Gy，有可能造成嚴(yán)重的放療并發(fā)癥[14-15]。

因此,對于明確診斷或高度懷疑為顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤，初治不宜采用立體定向放射外科作為單一治療方法，一旦已經(jīng)實(shí)施應(yīng)設(shè)法聯(lián)合常規(guī)外照射放療和/或化療進(jìn)行補(bǔ)救性治療。對于復(fù)發(fā)的患者，根據(jù)既往治療情況合理的聯(lián)合手術(shù)和放化療等進(jìn)行綜合治療。