硫酸羥氯喹口服聯合康復新液、曲安奈德混合液含漱對糜爛型口腔扁平苔癬病人血清差異蛋白、白細胞介素-12、白細胞介素-17的影響

王蕊，王芹，杜文斌，張慧，馬賽，胥愛文，汪佳，安峰

作者單位：1河北北方學院附屬第一醫院口腔科，河北 張家口075000；

2河北北方學院附屬第二醫院口腔科，河北 張家口075100

口腔扁平苔癬（OLP）為黏膜異常角化伴淺表性慢性炎性疾病，多發于口腔黏膜，臨床多表現為局部潰瘍、糜爛、疼痛及白色花紋病損等癥狀［1］。研究證明，OLP與機體免疫等復雜因素關系密切。因其病理病機尚不明確，臨床常難以采取針對性治療，臨床療效不盡滿意，且極易復發，遷延不愈［2］。OLP病人長期存在的糜爛型病損存在惡變傾向，若無法獲得有效治療，部分病人可最終發展為口腔癌［3］。研究證明，炎癥反應是推動糜爛型OLP發生發展的重要因素，控制炎癥反應有助于糜爛型OLP病人的康復［4］。在糜爛型OLP惡變進程中，部分蛋白會發生一定的變化，探討這些差異蛋白在治療前后的表達變化，對于遏制糜爛型OLP的惡性發展，準確評價治療方法的有效性具有重要意義［5］。本研究將硫酸羥氯喹口服聯合康復新液、曲安奈德混合液含漱應用于糜爛型OLP的臨床治療，在評價其療效的同時探究其對病人血清差異蛋白、白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-17（IL-17）的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料采用單盲法前瞻性研究，選取2018年1月至2019年6月于河北北方學院附屬第一醫院口腔科門診就診的糜爛型OLP病人100例，男42例（42.00%），女58例（58.00%）；年齡（54.95±6.08）歲，范圍為36～76歲；體質量指數（23.75±2.43）kg/m2，范圍為20.62～26.92 kg/m2；病程（2.28±0.25）年，范圍為3個月至6年。納入標準：經病理證明，且符合《口腔扁平苔癬診療指南（試行）》［6］中糜爛型OLP診斷標準者；知情同意者。排除標準：合并其他口腔黏膜疾病者；1月內曾應用抗生素者；3月內曾應用免疫制劑者；重癥系統性疾病者；其他因素導致苔癬樣反應者；免疫性疾病病人；3月內吸煙、嗜酒者；合并惡性腫瘤者；肝腎功能異常者；妊娠、哺乳期女性；依從性差者。依照隨機數字表法將上述100例糜爛型OLP病人分為試驗組（n＝50）與對照組（n＝50），兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經河北北方學院附屬第一醫院倫理委員會審核批準（201700102）。

表1 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人基線資料比較

1.2方法

1.2.1 對照組 對照組給予硫酸羥氯喹（上海中西制藥有限公司，生產批號201710080211，國藥準字H19990263）口服。硫酸羥氯喹200 mg，口服，2次/天。連續治療4周。

1.2.2 試驗組 試驗組給予硫酸羥氯喹（同上）口服聯合康復新液（四川好醫生攀西藥業有限責任公司，生產批號201709131124，國藥準字Z51021834）、曲安奈德（廣東恒誠制藥有限公司，生產批號201710220508，國藥準字H10930202）混合液含漱治療。硫酸羥氯喹用量用法同對照組。治療期間每周檢查視野缺失、視網膜、角膜、睫狀體調節等眼睛反應，若發現異常需立即停藥。康復新液、曲安奈德混合液含漱治療。康復新液、曲安奈德（1∶1）混合液10 mL含漱5 min吐掉，3次/天。連續治療4周。應用混合液后30 min禁止進食、飲水。

1.3觀察指標治療前后，觀察兩組糜爛面積、疼痛程度；血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、鋅α2糖蛋白（ZAG）等差異蛋白水平；血清IL-12、IL-17等炎性因子水平；不良反應。以有刻度標識的牙周探針測量糜爛面積，先測量糜爛部位最大徑，然后再測量與前次垂直的最大徑，兩次最大徑之積，即為糜爛面積。若糜爛面為多處，則逐個測量后取其和。疼痛程度以視覺模擬評分法（VAS）進行評價，滿分10分，得分越低，疼痛程度越輕；以酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平。因硫酸羥氯喹可導致視網膜或視野改變，故對病人進行眼科檢查；并觀察病人是否出現味覺改變、胃腸不適等不良反應。

1.4療效評價標準本標準依據《口腔扁平苔癬診療指南（試行）》［6］制定。顯效：白色條紋輕微或無，充血、糜爛及疼痛完全消失；有效：白色條紋數量減少，充血、糜爛及疼痛程度減輕；無效：白色條紋數量未見減少或增加，充血、糜爛及疼痛程度未見減輕或加重。總有效＝顯效+有效。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件分析，定量資料以表示，組內比較行配對t檢驗、組間比較行兩獨立樣本t檢驗；定性資料以例數結合率描述，率的組間比較行χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1兩組糜爛面積、VAS評分比較治療前，兩組糜爛面積、VAS評分均差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組糜爛面積、VAS評分均減小（P＜0.05）；治療后，試驗組糜爛面積、VAS評分均小于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人糜爛面積、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分比較/

表2 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人糜爛面積、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分比較/

組別對照組治療前治療后t值P值試驗組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后例數50糜爛面積/mm2VAS評分/分48.72±5.00 6.53±0.77 58.971＜0.001 8.14±0.81 0.80±0.10 63.593＜0.001 50 48.76±5.03 5.97±0.72 59.546＜0.001 8.19±0.84 0.72±0.09 62.524＜0.001 0.040，0.968 3.756，＜0.001 0.303，0.763 4.2047，＜0.001

2.2兩組AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平比較治療前，兩組血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均降低（P＜0.05）；治療后，試驗組血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG水平均小于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3兩組血清IL-12、IL-17水平比較治療前，兩組血清IL-12、IL-17水平均差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清IL-12、IL-17水平均降低（P＜0.05）；治療后，試驗組血清IL-12、IL-17水平均小于對照組（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、鋅α2糖蛋白（ZAG）水平比較/

表3 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清人抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）、免疫球蛋白M（IgM）、鋅α2糖蛋白（ZAG）水平比較/

AT-Ⅲ/（μg/L）IgM/（μg/L）ZAG/（mg/L）65.95±6.89 44.37±4.63 18.382＜0.001例數50 160.93±18.25 140.87±15.43 5.935＜0.001 2 658.62±268.74 1 458.57±153.65 27.412＜0.001 50組別對照組治療前治療后t值P值試驗組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后162.97±18.28 131.76±14.29 9.511＜0.001 2 663.67±272.77 1 352.09±141.44 30.805＜0.001 66.08±6.96 41.65±4.34 21.061＜0.001 0.094，0.925 3.031，0.003 0.558，0.578 3.063，0.003 0.093，0.926 3.605，＜0.001

表4 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-17（IL-17）水平比較/（ng/L，）

表4 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人血清白細胞介素-12（IL-12）、白細胞介素-17（IL-17）水平比較/（ng/L，）

0.048，0.962 3.444，0.001組別對照組治療前治療后t值P值試驗組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后例數50 IL-12IL-17 17.92±1.90 12.37±1.36 19.692＜0.001 58.89±6.24 31.04±3.33 27.843＜0.001 50 17.97±1.93 11.54±1.28 19.633＜0.001 58.95±6.26 28.76±3.29 30.187＜0.001 0.131，0.896 3.143，0.002

2.4兩組臨床療效比較試驗組總有效率（94.00%）大于對照組（76.00%）（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人臨床療效比較/例（%）

2.5兩組不良反應比較兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組糜爛型口腔扁平苔癬病人不良反應比較/例（%）

3 討論

糜爛型OLP為常見口腔黏膜慢性疾病，臨床治療較為困難。康復新液為生物制劑，具有養陰生肌、通利血脈等功效。資料顯示，康復新液含有多肽、促生長因子等多種有效成分，可促進局部新生血管形成，改善微循環，為創面修復創造物質、能量基礎［7］。康復新液含黏糖氨酸，能夠改善機體免疫，緩解炎癥反應［8］。康復新液可促進局部表達TNF-β、成纖維細胞生長因子表達，誘導黏膜修復因子生成，促進糜爛創面愈合。康復新液可激活SOD，促進清除自由基，加快創面合成細胞外基質，促進生成新生肉芽組織，加快糜爛創面愈合速度［9］。曲安奈德為糖皮質激素，具有較強的抗變態反應及抗炎作用，可有效抑制炎性因子生成，降低細胞膜及毛細血管通透性，促進局部微循環，消除水腫［10］。曲安奈德可經抑制內皮細胞及內皮消除顆粒功能，抑制免疫反應［11］。康復新液、曲安奈德混合液含漱可使藥物直接作用于糜爛創面，促進黏膜恢復。硫酸羥氯喹為免疫抑制劑，可經提高細胞溶酶體膜的穩定性，抑制溶酶體分泌，干預白細胞趨化，抑制抗原結合抗體及細胞復制，緩解細胞損傷，消除炎癥反應［12］。硫酸羥氯喹可抑制生成組胺，促進降低中心粒細胞、巨噬細胞，減少炎性因子生成［13］。硫酸羥氯喹可抗血脂、抗氧化作用，可有效抑制血小板聚集，改善局部血流［14］。硫酸羥氯喹可促進分泌胰島素，抑制胰島素分解，并經干預葡萄糖轉移因子-4影響葡萄糖代謝，促進降低血糖水平，緩解機體氧化應激及炎癥反應，促進潰瘍面愈合［15］。在本研究中，治療后，試驗組糜爛面積、VAS評分均小于對照組，總有效率大于對照組，提示硫酸羥氯喹口服聯合康復新液、曲安奈德混合液含漱可促進糜爛型OLP創面修復，緩解病人疼痛。

研究證明，疾病可導致與其相關的遺傳因子改變，進而導致相關蛋白也隨之發生數量、種類的改變［16］。AT-Ⅲ為抗凝血酶蛋白，除抗凝作用外，AT-Ⅲ還可降低炎癥細胞活性，誘導生成抗炎物質。AT-Ⅲ可結合內皮硫酸肝素，抑制細胞因子等物質生成，調節細胞信號通道，緩解炎癥反應［17］。IgM為機體及免疫應答中最早生成的抗體，在評價機體感染中具有重要作用，其水平升高提示體液免疫激活［18］。ZAG為脂肪調節因子，可經識別免疫因子及經脂類配體路徑遞呈抗原參與免疫應答，其水平升高可導致惡性腫瘤的發生［19］。IL-12、IL-17為促炎因子，不但參與免疫應答，還可導致炎癥反應。IL-12、IL-17可誘導NK細胞增殖，促進其分泌干擾素γ，誘發并推動免疫炎癥反應［20］。在本研究中，治療前兩組病人血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平均異常升高，提示兩組病人機體均存在較強的免疫炎癥反應，治療后兩組病人血清AT-Ⅲ、IgM、ZAG、IL-12、IL-17水平均降低，且試驗組小于對照組，說明硫酸羥氯喹口服聯合康復新液、曲安奈德混合液含漱可抑制機體免疫炎癥反應，糾正差異蛋白及炎性因子異常改變。資料顯示，硫酸羥氯喹可導致視網膜或視野改變，且其導致上述病變和劑量相關，若硫酸羥氯喹劑量＜6.5 mg·kg-1·d-1，則發生視網膜或視野改變的風險相對較低［21］。本研究應用劑量為200 mg/d，劑量相對較小，故未出現眼部明顯損害病人，僅2例病人出現視物模糊。但因應用硫酸羥氯喹存在一定風險，故臨床應用期間要加強眼科檢查，以避免風險事件發生。

總之，硫酸羥氯喹口服聯合康復新液、曲安奈德混合液含漱治療糜爛型OLP，可抑制機體免疫炎癥反應，糾正差異蛋白及炎性因子異常改變，改善病人臨床癥狀，緩解疼痛，抑制OLP惡性進程，安全可靠。