HER2 相關胃癌靶向診療新進展

劉江，阿合提別克

（新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院普外科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

我國是胃癌高發(fā)國家，發(fā)病和死亡例數(shù)均約占全世界的50%。2015 年中國胃癌新發(fā)病例約為67.9 萬例，胃癌死亡病例約為49.8 萬例，總體呈上升趨勢[1]。雖然化療改善了胃癌患者生存期和生活質(zhì)量，但晚期胃癌患者預后仍然不佳。因此，為指導HER2 陽性進展期胃癌患者靶向治療及早期預防，本文就HER2 相關胃癌的研究新進展進行介紹，以期為HER2 相關胃癌的臨床精準治療提供參考。

1 HER2 在胃癌中的表達差異

HER2 基因在胃癌中表達的異質(zhì)性較乳腺癌更顯著。最近，研究發(fā)現(xiàn)胃癌同一原發(fā)腫瘤組織中可以同時含有HER2 陽性和HER2 陰性的區(qū)域，提示HER2 基因過表達和擴增也可以是異質(zhì)的，并且編碼受體酪氨酸激酶的基因擴增通常發(fā)生在基因組不穩(wěn)定的腫瘤中[2]，提示HER2 基因在胃癌組織中的表達可能具有異質(zhì)性。有研究分別對HER2 陽性胃癌和HER2 陰性胃癌患者進行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)兩組樣本之間體細胞單核苷酸變異的平均數(shù)目和突變譜相似。突變的主要類型為C＞T。HER2 陽性組體細胞結(jié)構(gòu)變異，染色體內(nèi)易位的數(shù)目以及大片段插入數(shù)目明顯高于HER2 陰性組，認為HER2 陽性和陰性胃癌樣本基因組結(jié)構(gòu)存在差異。胃癌組織的這種差異表達，可能是腫瘤個體間基因組結(jié)構(gòu)差異的結(jié)果。

2 HER2 檢測新進展

目前，HER2 檢測主要通過免疫組織化學法和熒光原位雜交法，后者被認為是HER2 檢測的金標準，通常在免疫組化檢測模棱兩可的情況下才使用；其次，上述傳統(tǒng)的方法無法實現(xiàn)HER2 基因在原發(fā)癌灶和轉(zhuǎn)移灶中表達的全身評估及動態(tài)監(jiān)測。HER2 靶向分子探針是通過核素標記HER2 抗體后進行PET/CT 分子顯像，依據(jù)表達HER2 的原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶攝取探針而正常不表達HER2 的組織細胞不攝取，再通過影像學處理后得出圖像。O’Donoghue等人最早證實了89Zr-trastuzumab 探針在HER2 陽性胃食管結(jié)合部腫瘤的安全性和有效性。目前，HER2 分子顯像的主要有核素標記抗體顯像、核素標記親合體顯像、納米標記抗體顯像等[3]，其中有些已經(jīng)成功應用于HER2 陽性乳腺癌的檢測中。此外，次代基因測序技術在HER2 的檢測中被證實與原位雜交技術具有較好的一致性，在非小細胞肺癌中也得以驗證。

3 HER2 與胃癌早期病變的關系

目前，HER2 基因是否參與早期胃癌的發(fā)生和進展尚無一致的循證醫(yī)學證據(jù)。Kanayama 等[4]對141 例早期胃癌患者的149 個病變組織進行了HER2 檢測，通過比較胃腺瘤和早期胃癌組織的HER2 表達，發(fā)現(xiàn)HER2 擴增在早期胃癌中占23.5%，而在胃腺瘤中卻沒有觀察到HER2 擴增。一項基于南亞人的研究也發(fā)現(xiàn)HER2 在低級別胃癌中顯著表達。此外，F(xiàn)assan 等[5]報道了HER2 基因在4%的低級別上皮內(nèi)瘤變和16%的高級別上皮內(nèi)瘤變中存在過表達，且擴增率從低級別到高級別及進展期胃癌顯著增加。因此，可以認為HER2 表達在胃癌早期階段及一些癌前病變中已經(jīng)存在，且也是異質(zhì)的，并參與腫瘤進展。但在其進展過程中是否發(fā)生HER2 狀態(tài)陰性或陽性轉(zhuǎn)化有待研究證實。但這對于胃癌早期篩查的過程中，決定哪一類胃組織病變需要積極處理甚至是否需要早期HER2 檢測具有指導意義。

4 多靶點檢測對HER2 胃癌診療的影響

除HER2 外，與胃癌相關的可檢測靶點還包括：甲胎 蛋 白（alpha-fetoprotein,AFP）、乳 腺 癌 基 因1（breast cancer gene 1,BRCA1）、基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinase,MMPs）等。胃癌中AFP 水平升高最早是在上世紀70 年代進入人們的視野，可以用于評估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移情況及術后復發(fā)、生存期的預測[6]。董志成等[7]的研究表明血清AFP 水平是AFP 陽性胃癌的獨立危險因素，并認為在AFP 陽性胃癌人群中HER2 表達較普通胃癌人群高，曲妥珠單抗和鉑類藥物在這類人群中可能有效。因此，如果在實施治療前對胃癌患者的HER2及AFP 水平進行評估，可以為術后的輔助治療及免疫治療提供指導，而且可以一定程度避免醫(yī)患糾紛。韓國一項研究認為核內(nèi)BRCA1 表達是胃癌預后不良的獨立危險因素[8]。國內(nèi)楊帆等[9]認為在不同分期的胃癌中，HER2 和BRCA1 的mRNA 表達水平存在差異，BRCA1 高表達者無瘤生存期更長，但是也有研究認為BRCA1 陰性的胃癌總生存期（overall survival，OS）更差?；|(zhì)金屬蛋白酶除具有溶解細胞外基質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)等作用外，還參與胃腫瘤的進展。MMP9 與胃癌脊柱、腹膜轉(zhuǎn)移有關，有些基質(zhì)金屬蛋白酶可以作為胃癌侵襲進展的信號轉(zhuǎn)導過程中的下游效應器，間接影響腫瘤細胞的侵襲進程[10,11]。且HER2 陽性胃癌細胞能誘導MMP9 的表達，通過水解細胞間黏附分子來促進腫瘤細胞免疫逃逸及髓外浸潤[12]，提示MMP9在HER2 陽性胃癌侵襲進展中發(fā)揮重要作用，可能作為胃癌綜合治療的一個新靶點。從以上分析可以得出，胃癌中的AFP、BRCA1、MMPs 等靶點的表達水平可能與胃癌的HER2 表達狀況、病理學特征及侵襲進展有關。因此，在胃癌臨床診療過程中應該重視胃癌其他靶點的檢測，從而更好地評估抗HER2 治療指征和療效。

5 HER2 狀態(tài)與靶向治療應用選擇

ToGA 研究證實曲妥珠單抗對HER2 過表達腫瘤的胃癌患者有益，曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療方案同樣有效。根據(jù)現(xiàn)有的一些研究報道，中位PFS 集中在6.7-9.8 個月，中位OS 的范圍為11.8-24.7 個月。與ToGA 研究中的化療方案相比，S1、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽等新的化療方案效果可觀，曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX/SP/順鉑在部分二期臨床試驗中被報道為治療HER2 陽性進展期胃癌的有效一線治療方案。JACOB 研究討論了雙靶向藥聯(lián)合化療在HER2 過表達晚期胃癌的效果，盡管中位OS 增加了3.3個月，但帕妥珠單抗對OS 的改善沒有統(tǒng)計學意義，雖然上述的各種治療方案均表現(xiàn)出一定的療效，但是臨床工作中如何選擇仍然是仁者見仁，智者見智。此外，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療進展期胃癌后其原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的HER2 狀態(tài)部分發(fā)生了陰性轉(zhuǎn)化，認為是腫瘤組織對不同化療方案敏感性不同所致，提示抗HER2 治療時需要定期評估HER2 狀態(tài)及臨床緩解狀況，及時調(diào)整治療方案，避免加重藥物毒性作用；同時應該嚴格把握靶向治療指征并借助多學科討論為患者制定敏感性高的輔助治療方案。

6 小結(jié)

目前，從早期胃粘膜病變至胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，HER2 基因異質(zhì)性表達問題仍然缺乏一致的定論，還需大量臨床研究證據(jù)予以論證。HER2 狀態(tài)在原發(fā)癌灶及轉(zhuǎn)移灶中表達的異質(zhì)性和可變性逐漸成為抗HER2 治療能否獲益的決定因素之一。鑒于傳統(tǒng)的檢測方法在重復檢測的可操作性和有創(chuàng)性上嶄露弊端，并且不能滿足HER2 檢測的宏觀可視化要求，亟需更微創(chuàng)的檢測方法，為HER2相關胃癌綜合治療和科研探索保駕護航。