金龍膠囊在肝癌多學科治療領域中的聯合應用

北京建生藥業有限公司（100039）左瑞敏 朱慧 李玉珍 李宏強

原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康[1]。肝癌治療領域越來越重視多學科協作（MDT）的模式，多種治療方法、多個學科共存，特別是對疑難復雜病例的診治，打破學科間存在的壁壘，促進學科間互相交流。MDT診療模式能改善患者預后，Sinn等[2]研究發現，接受MDT治療患者的5年生存率明顯高于未接受MDT治療的患者（71.2% VS 49.4%）。臨床上肝癌常見的治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療（分子靶向、系統化療、免疫治療、中醫中藥治療）等[1]。

在肝癌治療過程中，多種治療方法均會引發一系列毒副反應，這些反應嚴重者會使患者生存質量下降，更甚者使患者中斷治療，從而影響患者的治療效果。利用中藥治療疾病是中醫用藥的特色之一，金龍膠囊是常用的抗癌中藥制劑，也是國內首例用于癌癥的鮮動物藥制劑，通過“扶正祛邪”來提高患者的免疫功能，從而提高肝癌治療的效果和完成率，為抗復發防轉移提供條件。

金龍膠囊由鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇組成。方中鮮守宮味咸性寒，為君藥，入血分透筋達絡、破瘀解毒散結、通經活絡而止痛，且能補肺益腎精血。鮮金錢白花蛇味咸性溫，為臣藥，具有搜風通絡、破瘀散結、降痰解毒、活血止痛的作用，輔助君藥可加強破瘀散結、解郁通絡之功，同時能協同蘄蛇共同引藥入肝經。鮮蘄蛇味甘咸性溫，入肝經，為佐使藥，其性善走躥，內走臟腑，外切皮毛，具有搜風定痛、通經達絡的作用，既可加強君藥滋陰破瘀散結功效，又可加強臣藥的通絡解郁散結力量。全方配伍精當、藥性平和，用二蛇之溫制守宮之寒而不滯，用守宮之寒制二蛇之溫而不燥，用于治療腫瘤實證。

現將金龍膠囊在肝癌多學科治療領域中的聯合應用，綜述如下。

1 金龍膠囊+肝癌多學科治療

1.1 金龍膠囊+肝切除術 肝切除術是肝癌的最佳治療方式，但是只有不足三分之一的患者能接受肝切除術[3]。大多數患者初診時已是中晚期，喪失手術治療的機會，可通過降期治療，為手術切除提供二次機會。目前，中晚期肝癌的降期轉化治療是肝癌領域研究的熱點。肝癌的降期治療是多個學科的綜合治療，在肝癌治療過程中多次行MDT討論來決定是否適合轉化、轉化策略以及轉化時機等問題。MDT模式可極大限度地發揮各學科的專長，加強學科協作，提高診療水平，對于肝癌患者的規范化、個體化治療具有重要意義。但研究表明，肝切除術后5年腫瘤復發轉移率高達40%～70%[1]。這也是肝癌手術切除無法攻破的痛點和難點。

謝斌等[4]將122例肝切除術后患者，隨機分成肝切除術聯合金龍膠囊治療組和常規化療組，觀察血清中NK細胞和T細胞亞群的變化；檢測血清中的MMP-9和AFP水平；術后1年內，每個月行B超檢查1次，每3個月行增強CT 1次，觀察腫瘤有無復發及臨床療效并對生活質量進行評分。結果發現，肝切除術聯合金龍膠囊治療組CD4+/CD8+和NK細胞水平均高于化療組；治療組MMP-9水平明顯低于化療組；治療組術后半年影像學檢查腫瘤復發率為37.7%，明顯低于化療組（P＜0.05）。治療組平均生存期、中位生存期較化療組明顯延長（P＜0.05）；生活質量評分治療組明顯優于化療組（P＜0.05）。研究表明，肝癌切除術后聯合金龍膠囊治療能明顯降低MMP-9的水平，有效抑制殘肝術后肝內轉移的發生；有利于患者術后免疫功能的及時恢復；同時可提高臨床療效及患者術后生活質量及生存期，對于肝細胞肝癌的預后具有重要的臨床價值。

1.2 金龍膠囊+局部治療 近年來應用廣泛的局部消融治療，具有創傷小、對肝功能影響少、療效確切等特點，使一些不適合手術切除的肝癌病人亦可獲得根治機會。主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、無水乙醇注射治療（PEI）、冷凍治療、高強度超聲聚焦消融（HIFU）、激光消融、不可逆電穿孔（IRE）等。

1.2.1 金龍膠囊+射頻消融 射頻消融術后患者存在惡心、嘔吐、發熱、腫瘤分解綜合征等不良反應，嚴重影響生活質量。樊喜文等[5]將64例原發性肝癌患者行射頻消融術，術后第一日，實驗組開始口服金龍膠囊，對照組不服用，其余治療措施相同。結果發現，術后第5日及術后1月，對照組紅細胞下降明顯（P＜0.05）；術后第5日，實驗組谷丙轉氨酶、白蛋白、鉀、鈉與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。術后1個月，對照組白蛋白下降明顯（P＜0.05）；實驗組患者術后5日及術后1月的食欲和疲乏生活質量評分情況均優于對照組（P＜0.05）。研究表明，金龍膠囊能減少患者射頻消融術對肝臟的損傷，減少不良反應的發生，提高射頻消融術后近期生活質量。劉溪濤等[6]將76例原發性肝癌患者共分為兩組，觀察組經射頻消融術治療后另加金龍膠囊，結果發現，觀察組有效率為53.84%，對照組有效率為42.86%，兩者比較有顯著性差異（P＜0.05），加服金龍膠囊的治療組患者臨床療效有明顯的提高，生存期也有明顯的延長，生活質量也得到了顯著提高。研究表明，金龍膠囊具有穩定瘤體，抑制腫瘤發展，提高生存質量，改善癥狀，增強患者免疫力，減輕射頻消融術后的肝臟損傷等作用，是射頻消融技術的有益補充。

1.2.2 金龍膠囊+微波消融 微波消融術后，肝癌組織壞死釋放的腫瘤抗原可誘導抗腫瘤特異性T淋巴細胞免疫反應。盧致洋等[7]觀察金龍膠囊對經微波消融（MWA）治療后肝原發惡性腫瘤患者的免疫調節作用。將符合入選標準的原發性肝癌患者60例，隨機分為觀察組和對照組，觀察組在微波消融治療后聯合運用金龍膠囊進行綜合治療；對照組僅行微波消融治療。結果發現，觀察組與對照組在微波治療術后1周、4周時，復查免疫指標（CD系列），二者各項免疫指標均有變化，但觀察組變化（升高或降低）明顯（P＜0.05）；8周時，觀察組微波消融治療后外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值、與4周時比較無顯著變化；對照組微波消融治療后外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值較4周時均有降低，兩者比較，P＜0.05。研究表明，金龍膠囊對原發性肝癌患者微波消融治療后，細胞免疫功能有很好的穩定調節作用，提高患者生存率。

1.3 金龍膠囊+TACE TACE是目前臨床公認的治療肝癌的有效方法，但其中門靜脈參與了部分腫瘤供血活動，且在腫瘤供血動脈栓塞后發生代償性增加，影響治療效果，在單純采用該TACE治療后，只有20%～50%的腫瘤組織完全壞死，治療效果具有局限性。關于進一步提高治療效果、減輕肝功能損傷，仍然是醫學界急需面對并解決的問題。據研究資料證明，給予無法實施根治性手術切除的中晚期肝癌患者，采用中西醫結合以及其他積極治療方式，能夠降低肝癌細胞侵襲性，盡可能降低術中以及術后復發與轉移。

1.3.1 療效觀察 范隼等[8]探討TACE聯合金龍膠囊治療原發性肝癌的臨床效果，將98例原發性肝癌患者，隨機分為觀察組與對照組，各49例。對照組采用TACE治療，觀察組在對照組基礎上聯合金龍膠囊治療。比較兩組患者近期治療效果及治療后各項生活質量評分。結果發現，觀察組患者臨床受益率為77.55%，顯著高于對照組的51.02%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組軀體功能、情感角色、心理健康、社會功能、一般健康狀況評分均顯著高于對照組（P＜0.05）。研究表明，采用TACE聯合金龍膠囊治療原發性肝癌，可明顯改善患者臨床病癥，提高臨床療效和患者的生活質量。

1.3.2 免疫指標觀察 鄭操等[9]研究金龍膠囊與介入治療原發性肝癌的療效及對T淋巴細胞亞群、腫瘤免疫因子的影響。結果顯示，治療后，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較對照組顯著上升，CD8+水平較對照組顯著降低；治療組SIL-2R、TSGF水平顯著低于對照組，表明金龍膠囊與介入治療能有效改善原發性肝癌患者T淋巴細胞水平及免疫因子水平；治療組死亡率（10.00%）顯著低于對照組（35.71%），治療組平均生存時間長于對照組（P＜0.05）。研究表明，原發性肝癌經金龍膠囊與介入治療后能取得顯著的治療效果，還有利于保護患者細胞免疫功能，減少藥物不良反應，降低患者死亡率，在原發性肝癌患者介入治療中具有重要價值。此外，苑天文等[10]的研究表明，金龍膠囊對肝癌等多種腫瘤具有提高生活質量和延長生命的作用，進而有效降低其死亡率。此外，加服金龍膠囊對介入治療后引起的白細胞下降有明顯改善作用。

1.3.3 抗病毒研究 HBsAg+肝細胞患者在進行TACE治療后可能會產生乙肝病毒再激活[11]，而引發再激活的主要危險因素為HBeAg+以及HBV-DNA，患者進行TACE手術后會對其免疫功能產生影響，進而對病毒復制以及免疫功能平衡進行破壞，金龍膠囊可將患者術后免疫功能提升，并且此藥物具有良好的增效減毒作用，能減少化療藥物血液毒性作用，促使患者臨床癥狀得到改善。采用金龍膠囊對肝癌TACE術后患者進行治療，能有效強化患者機體免疫能力，減少乙肝病毒再激活率以及患者術后不良反應的發生，促使患者術后生存質量得到提高，從而延長生存期。張曉前等[12]觀察151例肝癌患者，其中74例進行了TACE+金龍膠囊的治療，研究發現，金龍膠囊組的中位生存期為18.5個月，單純TACE組的中位生存期為11.7個月，差異具有統計學意義。研究表明，金龍膠囊能有效地改善患者癥狀，增強患者體質，提高患者遠期生存率。

1.3.4 抑制腫瘤血管生成 有學者研究表明，TACE治療腫瘤血管后，缺血或缺氧的腫瘤組織刺激血管內皮生長因子活化，進而促進新生血管形成，會導致腫瘤復發、轉移。北京鮮動物藥研制中心李建生開展了現代鮮藥金龍膠囊對雞胚尿囊膜（CAM）血管生成的抑制作用研究[13]。結果表明，在一定劑量范圍內，金龍膠囊能夠抑制CAM新生血管網絡的形成，金龍膠囊具有抗血管生成的作用。可見金龍膠囊聯合TACE能抑制腫瘤血管生成，從而達到有效降低腫瘤復發轉移的作用，患者亦可耐受TACE術后不良反應的發生。

1.4 金龍膠囊+放射治療 放射治療經歷了局部放療、全肝放療、全肝移動條照射等探索治療過程。隨著放射物理學和生物學的進展，三維適形放射治療已成為原發性肝癌根治性或姑息性治療的重要方法。郝仙娣[14]研究顯示，金龍膠囊對放療增效的藥理機制可能與下列因素有關：①經激光共聚焦掃描，顯微鏡圖像系統分析，表明金龍膠囊對腫瘤細胞有直接破壞殺傷作用。②金龍膠囊具有抑瘤作用，其對小鼠肉瘤S180、肝癌H22、大鼠W256肉瘤的抑瘤率分別為36.8%、44.9%、39.1%。

汪宏斌等[15]探討金龍膠囊聯合三維適形放療治療原發性肝癌的療效和不良反應。將85例不能手術的原發性肝癌分成三維適形放療聯合金龍膠囊治療組（研究組）和單純三維適形放療組（對照組）。結果顯示，研究組客觀有效率74.4%明顯高于對照組的47.6%（P=0.011）；研究組疾病控制率97.7%高于對照組的83.3%（P=0.030）；研究組1年、3年總生存率74.4%和34.9%高于對照組的66.7%和16.7%（P=0.046）；研究組1年、3年無進展生存率74.4%和27.9%明顯高于對照組的61.9%和9.5%（P=0.034）。此研究與肖震宇等[16]研究結果相似。研究表明，三維適形放療聯合金龍膠囊治療原發性肝癌優于單純適形放療，可提高近期療效與臨床受益率，改善生存質量，且不增加放射治療的毒性反應，不良反應可以耐受。

尹立杰等[17]研究證實，金龍膠囊聯合全身伽瑪刀組的有效率為79.2%，單純伽瑪刀組的有效率為54.2%，兩組療效具有顯著性差異（P＜0.05）。說明金龍膠囊可增強原發性肝癌的放療療效。研究表明，全身伽瑪刀與金龍膠囊聯合治療肝癌可提高臨床受益反應率，改善中晚期肝癌患者的生活質量，對血象、肝功能、消化道反應等方面的監測結果表明：金龍膠囊與全身伽瑪刀聯合應用不增加放射治療的毒性反應，兩者聯合治療安全可靠。

1.5 金龍膠囊+全身治療（分子靶向、系統化療、免疫治療、中醫中藥） 由于原發性肝癌患者的生存期通常較短，疼痛劇烈，因此盡快緩解疼痛、提高生存質量，是治療的關鍵。化學療法，簡稱化療，是一種侵略性的療法，可以破壞癌細胞。在大多數情況下，化療可以作為門診治療，有效治療肝癌，但許多人在治療期間會出現不良反應，包括嘔吐、食欲下降和發冷。化療也會增加感染風險。多數肝癌患者會產生耐藥，導致癌細胞對化療不敏感。

索拉非尼、侖伐替尼已被批準作為肝癌患者的靶向治療藥物[1]。然而，靶向治療可能具有更為顯著的不良反應。索拉非尼是晚期肝癌一線治療的抗血管生成靶向藥物，與安慰劑組相比，總生存期延長2.8個月（10.7個月vs 7.9個月），但一些嚴重不良反應，如胃腸道事件、疲勞和肝功能障礙常常導致治療中斷。迫切需要建立新的治療方法。近年來，免疫療法正在成為肝癌領域治療的熱點。目前關于免疫抑制劑的研究十分火熱。免疫+靶向藥物、免疫+化療、免疫+手術/介入/局部消融等多種聯合治療的策略正如火如荼地開展研究。金龍膠囊是一類中成藥，具有破淤散結、解郁通絡作用，減少腫瘤血管生成，抑制癌瘤轉移與復發，提高機體免疫力，改善臨床癥狀等作用。中藥+免疫抑制劑/靶向藥物/化療藥的中西醫聯合應用，在降低其不良反應，增加藥物敏感度，提高患者耐受等方面也得到證實。

1.5.1 金龍膠囊+分子靶向藥物治療 謝雨林等[18]分析甲磺酸阿帕替尼聯合金龍膠囊治療中晚期原發性肝癌的臨床療效及安全性。將30例中晚期原發性肝癌患者按隨機數字表法分為觀察組、對照組，每組15例。觀察組采用阿帕替尼聯合金龍膠囊治療，對照組采用阿帕替尼治療隨訪觀察。結果顯示，觀察組AFP、影像學測量腫瘤變化、腹水均較對照組改善，近期生活質量及不良反應發生較對照組好（P＜0.05）。觀察組緩解率以及生存周期均得到延長（P＜0.05）。研究表明，阿帕替尼聯合金龍膠囊治療中晚期肝癌患者，中西醫綜合治療方法能夠提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活質量及肝功能，隨訪發現腫瘤大小在縮小或維持不變，腹水情況緩解，甲胎蛋白表達水平減少，胃腸道不良反應，疲勞和肝功能障礙副作用較少。阿帕替尼聯合金龍膠囊的中西醫綜合治療方法能夠提高中晚期肝癌患者的生存率，改善生活質量及肝功能，減少不良反應的發生。

1.5.2 金龍膠囊+全身化療 化療的不良反應使患者的免疫功能受到不同程度的影響，機體的正常免疫受到損害，如果免疫功能持續下降，可促進腫瘤的復發和轉移。因此尋找一種既能增強化療療效同時又能提高宿主機體免疫功能的藥物是目前腫瘤學研究的重要課題之一。在臨床治療中，使用不良反應輕微的中藥治療和免疫治療配合化療應為首選。金龍膠囊可扶正培土、活血化瘀、軟堅散結、解毒消腫直接作用于細胞的核酸，影響細胞的代謝，損傷DNA，促進細胞凋亡的發生；能減輕化療不良反應，保護骨髓，提高化療療效；同時增強T細胞和B細胞的增殖能力，對人體有免疫調節作用，并可通過刺激機體免疫系統而抑制腫瘤的生長。賈立群[19]等觀察到金龍膠囊使Th細胞上調，Ts細胞下調，具有雙向調節作用。金龍膠囊能夠作為聯合化療用藥，減少聯合化療的不良反應，如：減少對胃腸道反應、抑制體內白細胞減少、血小板的數量下降等，逆轉化療藥耐用性，從而達到減毒增效的作用。

1.5.2.1 減毒增效 張錫泉[20]探討金龍膠囊聯合化療治療原發性肝癌肺轉移的療效、血液毒性和對體力狀況、血AFP以及免疫功能影響。將27例結原發性肝癌肺轉移患者被分為治療組和對照組，治療組行吉西他濱聯合奧沙利鉑（GEMOX方案）化療同時口服金龍膠囊；對照組單純GEMOX方案化療。結果顯示，金龍膠囊聯合GEMOX方案治療的有效率為62.3%，近期臨床受益率92.9%明顯優于對照組的77.0%；治療組血AFP下降比率85.7%明顯高于對照組的77.0%。治療組白細胞3～4度下降發生率21.4%明顯低于對照組的38.5%，兩組間差異有統計學意義。生活質量提高率71.4%與對照組的41.2%相比，差異有統計學意義，患者的生存質量明顯改善。研究表明，采用金龍膠囊聯合化療具有增效減毒的作用，對化療藥物所致的骨髓抑制尤其是粒系抑制具有明顯的保護作用，可以減少或避免白細胞下降引起的感染、疲乏等癥狀。金龍膠囊與化療有較好的協同作用，能明顯改善患者的生活質量，減輕癥狀，增強體質，抑制腫瘤的發展。化療本身具有抑制機體免疫功能的作用，聯合應用金龍膠囊后對機體的細胞免疫有一定保護作用。因此，對那些免疫功能低下的晚期患者，化療期間加用金龍膠囊，可改善機體免疫狀況，提高患者的免疫力，從而提高化療緩解率。

1.5.2.2 逆轉耐藥 王小毛等[21]探討金龍膠囊在耐紫杉醇及卡鉑卵巢癌H08910細胞的逆轉作用及對H08910的致敏活性。通過測定兩種耐藥細胞（卵巢癌 H08910/Paclitaxel、卵巢癌 H08910/Carboplatin）及相應親本卵巢癌H08910細胞的IC50，并將其與化療藥物組合的無毒濃度的金龍膠囊聯用，以XR9576（XR9576為P-gp抑制劑）為陽性對照藥，評估不同濃度（80、160、320μg/ml）的金龍膠囊對耐紫杉醇的卵巢癌細胞、耐卡鉑的卵巢癌細胞及交叉耐藥的HO8910細胞的逆轉活性及增敏作用。研究結果表明，金龍膠囊對聯合化療的耐藥細胞具有耐藥逆轉的作用，并且對化療藥物具有一定的增敏作用。與藥物和功能限制具有單個靶標的化療藥物相比，中國傳統藥物具有一定的優勢，這主要是由于：①復雜的中藥成分，可以組合多個靶目標的效果；②能夠使心血管系統和免疫系統在化療過程中發生更少的不良反應；③有效成分具有抗癌作用。金龍膠囊能夠通過聯合化療藥物增強機體對腫瘤的自身免疫力，通過其增加T細胞、NK巨噬細胞、Lak細胞、巨噬細胞等多種抗腫瘤殺傷細胞的數量或功能，增強與抗惡性腫瘤藥物相關的細胞因子活性而有效地達到對抗惡性腫瘤的聯合化療作用。

2 總結與討論

由于我國大多數肝細胞癌伴有乙肝、不同程度的肝硬化，以及免疫功能低下等情況，在肝癌治療的整個過程中，需要注意肝功能的保護，同時進行必要的抗病毒、抗炎、護肝和免疫治療。李立新[22]實驗證實，金龍膠囊對MHCC97H肝癌細胞的黏附、運動、侵襲能力均有明顯的抑制作用，從而阻抑腫瘤細胞的轉移。鮑世銓認為[23]，金龍膠囊能夠抑制肝癌細胞的增殖，增強機體的體液及細胞免疫功能。金龍膠囊由現代低溫冷凍生化分離提取工藝制備，提取了所用原料的全部有效成分，保持了各有效成分的最大生物活性以及它們之間的最佳天然配比，具有高含量、高活性的特點。全方由鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇三味鮮動物藥，配伍精當，藥力峻猛，可在肝癌多學科治療領域中的聯合應用。

綜上所述，肝癌MDT治療模式的目的是延長患者的“質量”生存，更多地關注患者“生存”質量，這與中醫“整體觀”的思想觀念不謀而合。中醫藥治療肝癌強調整體調節，可以達到改善癥狀、增加療效、減輕毒副反應、控制轉移、防止復發的效果。中醫藥全程參與肝癌的治療，可充分發揮自身優勢，提升患者生存質量。目前肝癌的中西醫結合MDT模式還處在探索和完善階段，任務較重，需要在臨床運行中不斷地發現問題和解決問題，逐漸形成一套業內專家廣泛認可、臨床療效確切、操作性強的原發性肝癌中西醫結合診療方案，建立中西醫聯合治療規范，促進肝癌多學科治療的發展。