高海拔地區膿毒性休克血乳酸及微循環的特點

祁媛君，潘純，蔡長霞，甘桂芬*

(1.青海大學附屬醫院重癥醫學科，青海 西寧 810000；2.東南大學附屬中大醫院重癥醫學科，江蘇 南京 210000；3.青海大學研究生院，青海 西寧 810000)

0 引言

自從2016 年美國重癥醫學會(SCCM)與歐洲重癥醫學會(ESICM)聯合發布膿毒癥3.0[1]，但遺憾的是一直以來針對高海拔地區膿毒性休克研究報道是鮮見的。嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者常出現較高水平的血乳酸，2018 版拯救膿毒癥運動Bundle 推薦嚴重膿毒性休克患者血乳酸值≥4 mmol/L應行積極的復蘇治療[2]。高海拔地區具有低氧、低壓、高輻射的獨特地理和人文環境。現筆者圍繞機體乳酸堆積、微循環，探討高海拔地區膿毒性休克的特點進行綜述。

1 乳酸與膿毒性休克

1.1 正常乳酸生成以及高乳酸血癥

機體所有細胞都能產生乳酸，其中耗能較多的骨骼肌細胞、神經細胞和紅細胞產生的乳酸最多[3]。葡萄糖通過細胞糖酵解將三磷酸腺苷(ATP)轉化為丙酮酸。丙酮酸是乳酸的直接和唯一的前體，代謝過程十分復雜，需要細胞質基質中眾多酶參與[4]。正常生理狀態，機體每天乳酸的產生量約15-30mmol/kg，血液水平保持在0.5 至1.0mmol/L 之間，其和丙酮酸的比值約為20:1，乳酸的生產和消費之間的平衡[3]。正常生理狀態下，丙酮酸進入線粒體經氧化還原反應產生乙酰輔酶A，再經三羧酸循環生成CO2和H2O[4]。在應激條件下，如低氧，組織被迫使用糖酵解作為其唯一的能源生產[3]。糖酵解是一種效率較低的途徑，導致較低的能量生產，但能夠以比有氧代謝快得多的速度發生。丙酮酸轉化為乳酸，使乳酸/丙酮酸比值增加，細胞內乳酸水平升高[4]。乳酸積累表明乳酸生產和消費之間的平衡有缺陷，可能是由于生產過剩、利用率不足或兩者兼而有之[3]。

1.2 乳酸作為膿毒性休克患者預后的指標

乳酸在危重病人中已被廣泛研究，并被發現有助于評估疾病的嚴重程度和監測對治療的反應。膿毒性休克是由于組織灌流不足和膿毒性休克本身造成的乳酸過度分泌以及肝功能不全和腎功能不全導致乳酸清除能力下降，出現高乳酸血癥。28,150 名患者在內的膿毒癥存活運動數據庫的多中心分析中，乳酸的4 mmol/L 閾值建議正常化來指導膿毒性休克患者的初始復蘇[4]。在平原地區的嚴重膿毒癥或膿毒性休克研究表明，血乳酸濃度和乳酸清除率都可預測28 天的死亡率。前24 小時乳酸清除率評估將有助于跟蹤那些仍然處于高風險死亡的患者，盡管他們實現了國際建議確定的建議早期目標。在shanKar-hai 等人的研究中，調整后的醫院死亡率比值(OR 隨著)乳酸水平的的增加而線性增加[5]。還有研究表明，乳酸是膿毒性休克患者死亡率的獨立預后預測指標，其qSOFA 具有優越的鑒別能力，表現出與SOFA 相似的鑒別能力[6]。

2 微循環與膿毒性休克

2.1 微循環

微循環在維持全身穩態方面也起著關鍵作用，對所有器官系統的血液流量的自動調節[7]。微循環是循環系統的最小元素，解剖學上微循環是由小動脈、末端小動脈、毛細血管、毛細血管后和小靜脈組成的密集網絡[8]。構成微循環的主要細胞中內皮占據核心地位，在微循環灌注的調節中起著核心作用。內皮是血液內部流動血液和細胞外間隙之間的分界，也是炎癥和凝血的分界。內皮介導和控制血漿和間質液之間的跨內皮交換，通過釋放血管擴張和血管收縮物質來調節血管運動張力，維持抗凝狀態，并調節白細胞向周圍組織的遷移。內皮還通過感知血流、代謝和其他調節物質來改變小動脈張力和毛細血管供血。內皮傳感能夠檢測下游血流動力學條件，例如乳酸水平，并通過細胞上游傳遞信息，以相應地調整灌注[8]。

在生理條件下，微循環由系統機制和局部機制共同控制。協調循環功能的系統機制包括自主神經系統、腎素-血管緊張素系統和加壓素通路(神經-體液機制)。這些系統通過控制心血管系統的基礎調節和循環血漿體積反應，在兩者的變化中做出反應，以維持穩態。局部調控微循環的機制直接作用于局部血管分子，在血管壁受力作用下內皮釋放的血管活性分子包括內皮素(前列腺素和血栓素)、一氧化氮(NO)等。NO 的釋放可被ADP、緩激肽、P 物質和組胺等血管活性肽刺激。血管擴張劑代謝物(腺苷、氫離子、鉀離子、CO2 和氧張力)在局部控制微循環流量中也是重要的。

2.2 膿毒性休克微循環特點

微循環功能障礙是膿毒性休克的病理生理學早期階段之一，微循環分流可能是其重要的促成因素[9]。Fang 等在相似的血流動力學狀態下，膿毒性休克組的微循環改變較失血性休克組更加明顯。可見，微循環在膿毒性休克的發病機制中有重要作用[10]。膿毒癥引起的炎癥細胞和介質對微循環造成破壞，其結果是微循環功能完全崩潰，連同炎癥介質最終導致細胞死亡。膿毒性休克影響微循環存在多種因素，其中內皮細胞起著核心作用。毛細血管密度下降和不適當的血管擴張和血管收縮引起的灌注異質性增加有關，導致氧輸送減少，組織缺氧和器官功能障礙。在正常或甚至超正常的全身氧輸送的情況下，組織缺氧的明顯征象仍然存在。相關研究認為造成這種情況的根本原因：氧氣提取不足不是由全身供氧不足引起的，而是微循環灌注的病理異質性導致微循環的功能分流，臨床表現為氧攝取減少[11]。此外，廣泛的組織水腫和靜脈脫水、凝血級聯激活導致血管內血栓形、內皮細胞開始釋放促凝因子、一氧化氮(NO)系統受到嚴重干擾導致灌注不足，其共同結果是病理性分流血流[12]。局部微循環PO2 低于靜脈血PO2 的現象被稱為“PO2 間隙”[9]，是微循環分流嚴重程度的指標，被分流的微循環單位灌注障礙，周圍組織氧攝入不足，導致局部組織細胞缺氧，乳酸生成增加。

2.3 乳酸評估微循環中的重要性

一些研究表明，早期復蘇后膿毒性休克微循環功能的改善與器官功能障礙的發生率降低有關，并且復蘇后持續的微循環功能障礙與不良預后依然有關。目前臨床上復蘇目標依賴于宏觀血流動力學值(如系統動脈壓、心輸出量、心率)的監測和恢復，但動脈壓等宏觀血流動力學變量的恢復，特別是去甲腎上腺素等血管活性藥物的使用，并不能保證微循環改善。事實上，無論是否存在低血壓，去甲腎上腺素都可以抑制微循環功能[7]。已有研究證實了組織缺氧與乳酸產生的關系，當氧氣消耗受到氧氣釋放的限制時，乳酸濃度急劇上升。氧氣通過微循環向組織輸送，因此，可以組織缺氧引起高乳酸血癥中推斷出微循環功能障礙。相對而言，間接的將評估組織氧合作為微循環功能的替代物，如血乳酸作為微循環功能障礙檢測和監測手段，以及器官灌注的復蘇更可靠[7]。

3 高海拔地區膿毒性休克微循環變化以及乳酸生成增加

高海拔地區空氣稀薄，氣壓低，空氣中氧含量亦隨海拔高度的上升而降低。短期和長期暴露于低氧環境會導致全面的生理改變，最常見的是低氧可導致血液和組織中氧分壓降低[13]。在高原環境下，缺氧持續性的刺激作用不可忽視，機體處于預激狀態和全身系統器官的功能變化。

高海拔狀態下，膿毒性休克所涉及的發病機制相當復雜。一方面，膿毒性休克時機體本身就存在打破了產生與消耗平衡的氧自由基(ROS)導致的多臟器損傷，而缺氧加重組織缺血缺氧，導致合成抗氧化所需的酶、氧、ATP 等不到及時供應，機體抗氧化成分難以合成，甚至抗氧化成分的細胞受損，其結果就是氧自由基清除力下降，ROS 堆積[14]。其次，嚴重的應激反應和低血容量休克時，造成組織缺氧和再灌注損傷，激活各種炎癥反應細胞，導致過量的產生和釋放炎性介質，如TNF、IL-1、IL-6 等。據相關研究表明，高原膿毒性休克細胞因子表達明顯高于平原膿毒性休克。海拔越高，炎癥細胞因子表達水平越高；機體缺氧越嚴重，膿毒性休克細胞因子表達越高[15]。同時引起白細胞呼吸爆發，釋放出大量的ROS，加重組織的損傷。此外，ROS 還可與細胞炎性因子相互促進，通過LPS、TNF 及其他細胞因子，激活中性粒細胞增加耗氧量和釋放ROS[14]。氧化應激反應及細胞因子等造成內皮細胞損傷。在各過程中，各種細胞因子和內毒素激活誘導同工酶(iNOS)通過不依賴鈣的過程產生大量的NO，從而導致小動脈血管擴張和微/大循環功能障礙。超氧化物與NO 反應生成過氧亞硝酸鹽，都是與膿毒性休克微循環異常相關的[7]。

另一方面，在膿毒性休克中，由于非變形的紅細胞阻塞，毛細血管密度降低且異質性，導致組織缺氧[7]。高海拔地區的常住居民往往能適應這種低氧、低壓、高輻射環境，適應性反應得益于應激的紅細胞生成、紅細胞質量的增加。紅細胞增多一方面增加了攜氧能力，另一方面可使血液黏滯度增高，血流減慢，形成“缺氧-紅細胞增多-加重缺氧-紅細胞進一步增多”的惡性循環。微循環流動的異質性有助于根據組織的代謝需求向組織提供足夠的氧氣。高海拔的血流獨有特征的最終結果是微循環中血流和氧氣輸送的異質性，導致易受缺氧損害。

其次，正常情況下，肝臟是乳酸代謝的重要器官，代謝了50%機體的乳酸[4]。肝臟灌注、氧合和pH 都影響肝臟處理乳酸的能力。肝血流量血流減少70%可使肝臟清除正常的乳酸，但血流的進一步減少可能導致乳酸排除減少。膿毒性休克時肝損傷可發生在膿毒性休克的任何階段，其中氧化應激損害在膿毒性休克所致肝損害中起著重要作用[14]。高海拔地區，低壓低氧可導致血液和組織中氧分壓降低。據相關文獻示，動脈血氧分壓(PaO2)＜50mmHg 會降低肝乳酸的清除率，并且隨著更嚴重的缺氧，會產生肝乳酸。而且肝臟PH 值下降也會降低肝臟乳酸清除率，這可能是由于PH＜7.1 的情況下，糖異生所致[3]。

上訴ROS 增加導致內皮細胞功能障礙、紅細胞增多導致微循環異質性、以及肝乳酸代謝功能受損是高海拔地區機體乳酸升高的重要生理因素，這也是不同于平原地區的膿毒性休克特點。

4 種族差異

世居青藏高原的藏族人群遺傳性適應高原低氧極端環境。與移居高原的平原漢族人群相比，世居高原的藏族人群在生理上表現為具有較高的通氣量、較低的肺動脈壓以及相對較低的血紅蛋白濃度。正常生理狀態下長期暴露于低壓缺氧通常導致紅細胞增多癥。與居住在西藏的漢族移民相比，藏族土著居民的Hb 濃度相對較低，且Hb 濃度與海拔呈線性相關[16]。我們是否可以想象，居住在西藏的漢族移民，對缺氧耐受差，Hb 濃度上升相對較高，血液粘稠度相對更高，內皮細胞受損嚴重，微循環平衡破壞嚴重，乳酸可能產生較多。而藏族土著居民，對缺氧的適應力強，組織對缺氧適應力強，Hb 濃度上升相對較低，血液粘稠度相對不高，內皮細胞受損相對不嚴重，微循環平衡打亂，乳酸可能產生相對較少。不僅僅是血流動力學的差異，機體對缺氧耐受的能力的差異等等太多的未解之謎，有很多文獻研究發現藏族和其他民族血紅蛋白基因有差異。關于高海拔地區的研究非常有限，需要更多的研究來評估在高海拔地區膿毒性休克使用使用乳酸和乳酸清除率作為預后指標的有效性和有用性和對早期復蘇的意義，以及種族之間的差異。

5 小結

膿毒性休克是目前世界范圍內感染致死的最主要原因，目前高原海拔地區膿毒性休克的發病率及死亡率均很高。我國西部高海拔地區面積廣闊，漢族、藏族、回族等多民族聚居，而且從平原移居到高海拔地區的人口不斷增加，國家對西部的重視也從未降低。查閱文獻，不難發現高海拔地區的研究很鮮見，關于膿毒性休克的研究更是罕見。故需完善對高原海拔地區膿毒性休克的診斷、治療原則，從而改善高原海拔地區膿毒性休克患者的臨床結局。