維生素D 缺乏對自身免疫性甲狀腺疾病影響的研究進展

張震，吳乃君，李夢醒

(華北理工大學附屬醫院內分泌科，河北 唐山 063000)

0 引言

維生素D(vitamin D,VD)除了參與鈣磷代謝與維持骨代謝穩態的經典功能之外，在免疫調節方面同樣發揮重要的作用[1]，近年來有研究發現VD 缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)密切相關[2]。因此我們對VD 水平與甲狀腺功能指標的相關性以及VD 對AITD 預后方面的影響進行了總結，并做相關綜述。

1 維生素D 的來源

目前人體維生素D 的主要來源有三個：①依賴于紫外線(UVB)的內源性生產。②外源性營養來源(天然非強化產品)。③外源性補充劑類(人工強化產品)[3,4]。其中皮膚在紫外線的曝光下合成維生素D 是最主要的來源方式，占整個循環中維生素D 的80%左右，其主要類型為維生素D3(膽鈣化醇)[5,6]。飲食攝入為次主要的來源(通常只占全部來源的5%不到)，而且天然富含維生素D 的食物種類并不太多，較常見的有某些富含脂肪的魚類(如鮭魚、鯖魚、沙丁魚或鱈魚肝油等)及某些在陽光下晾曬過的菌類食物(如香菇)，蛋黃及奶類也含及少量的維生素D，它們所補充的類型為維生素D3 與維生素D2(麥角鈣化醇)[1,7,8,9]。補充劑類型往往用于維生素D 缺乏或不足的患者，然而卻遠未普及，僅美國、加拿大等少數發達國家的部分人口普及富含維生素D 的強化產品[1]。因此，在沒有或缺乏外源性補充的情況下，人體維生素D 主要依賴于內源性生產。但有研究認為人類在長期的進化過程中有相當長一段時間都處于維生素D 含量過剩的威脅中，這導致當代人體預防維生素D 過剩的機制很多，但預防維生素D 缺乏的機制很少[10]，所以人們更容易處于維生素D 缺乏狀態。

2 VD 與AITD 的聯系起源

上世紀80 年代McDonnell 等人的研究發現維生素D 受體(VDR)與甲狀腺激素受體的分子結構之間有很強的同源性[11]，這一開創性的結果開啟了人們對研究VD 與AITD 之間聯系的先河。隨后Lamberg Allardt 等人通過動物實驗證明在大鼠甲狀腺濾泡細胞中存在功能性的VDR[12]，進一步證明了二者之間確有關系。作為自身免疫性疾病(ADS)的一種，AITD 是最近幾年研究的熱門問題，其發生機制是T 細胞浸潤并產生自身抗體，特別是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，進而導致甲狀腺功能異常或破壞。AITD 包括Graves 病(GD)、橋本氏甲狀腺炎(HT)以及產后甲炎(PPT)三大類，其中前兩類最為常見[13]。Graves 病的主要機制為Th2 細胞介導的針對TSH 受體的高反應性體液反應產生刺激性抗體，導致甲狀腺機能亢進，部分促甲狀腺素受體自身抗體(TRAb)陽性；在橋本甲狀腺炎中Th1 細胞介導的自身免疫反應占主導地位，導致甲狀腺細胞破壞和甲狀腺功能減退，多伴有甲狀腺抗體的升高[14]。有研究表明，低水平的維生素D 會導致自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發展，而維生素D 的替代治療通過降低甲狀腺抗體的水平并抑制自身免疫反應，有助于AITD 的治療。

3 維生素D 與甲狀腺激素及相關抗體的關系：

在土耳其一項針對HT、GD 與健康人的對照研究中發現，GD 組與HT 組患者維生素D 水平普遍低于健康對照人群，而且維生素D 水平與TPOAb 與TgAb 呈負相關，故而認為維生素D 缺乏是AITD 發病的潛在因素之一[15]。東南大學的研究人員在普查中觀察到維生素D 水平與TSH 呈負相關，與甲狀腺激素水平無關[16]。一項中國醫科大學的研究評估了維生素D 水平與全部3 種AITD 之間的關聯，結果顯示與健康對照組相比，HT、GD、PPT 組的維生素D 水平均偏低，且血清25(OH)D 濃度每降低5nmol/L，GD、HT 和PPT 風險就分別升高1.55、1.62 和1.51 倍。然而該研究結果顯示維生素D 水平與TRAb、TPOAb、TgAb 甚至甲狀腺激素水平并無相關性，因此他們得出的結論是維生素D 水平低是AITD 的獨立危險因素，與具體指標無關系[17]。湘雅醫學院的一項研究顯示，TRAb 陽性的GD 患者、TRAb 陰性的GD 患者及健康對照者的維生素D 水平對比呈遞減，提示維生素D 水平與TRAb 滴度負相關，同時該研究也認為維生素D 水平與TPOAb、TgAb、FT3、FT4 和TSH 水平沒有相關性[18]。意大利一項針對老年人的研究中以血清25 羥(OH)D 的水平進行分組，結果維生素D＜20 ng/mL 組的AITD 患病率明顯高于維生素D ≥20 ng/mL 組AITD 的患病率，而且，在這這項研究中的AITD 患者，維生素D 水平與TPOAb 和FT3 顯著相關，而與TgAb、TSH和FT4 無相關性[19]。在2019 年一項最新的有關維生素D 與GD 病相關參數的橫斷面研究中得出結論是：新發Graves 病患者血清維生素D 水平明顯降低，但維生素D 與甲狀腺激素、TRAb 滴度、甚至甲狀腺體積之間無顯著相關性[20]。然而在2012 年針對女性GD 患者的經典研究中維生素D 與甲狀腺體積是呈負相關的[21]。在Bozkurt 等人關于HT 的研究中，患者的維生素D 水平顯著低于健康對照組，并且維生素D 缺乏的嚴重程度與HT 的持續時間、甲狀腺體積和抗體水平是相關的[22]。在KA Metwalley 等人關于AITD 的研究中，維生素D 水平與患者年齡、病程、體重指數、TPOAb、TgAb、TSH 值均為負相關性(P 均＜0.001)，作者認為低血清維生素D 與AITD顯著相關，但不是AITD 進展的獨立危險因素[23]。北京大學徐美艷等人在2015 年的時候總結了13 項相關研究進行meta分析，僅得出的結論：低維生素D 狀態可能會增加Graves 病的風險[24]。諸如此類的研究還有很多，但這些研究結果并不完全一致，從目前的主流上來看，我們所能確定的是維生素D缺乏的確會增加AITD 的風險，但它究竟是原因還是結果，還是僅僅是一種聯系，我們并不能完全確認，至于維生素D 與甲狀腺激素及相關抗體是否存在正負相關性，目前更沒有統一的定論。不得不說，從臨床相關性研究中得出相關問題的證據必須非常謹慎，事實上，有很多混雜因素都會影響實驗結果，如研究對象的種族、性別、基因多態性甚至地域、季節、生活方式等。但研究中往往不能顧全，這就需要在未來研究中更加精準的拿捏臨床干預，更好的控制變量，以期待更完美的結論。

4 外源性補充維生素D 對于治療或緩解AITD 是否有效？

對于某類藥物對某種疾病的療效研究往往是前瞻性的，因而比研究因素相關性的橫斷面研究更為困難。早在上世紀九十年代時，就有研究指出：聯合應用甲巰咪唑(MMI)+維生素D 的GD 患者比單獨應用MMI 的GD 患者甲功指標恢復更快[25]！并且有研究認為骨化三醇(活性維生素D)可能通過抑制B 細胞來抑制TRAb 的產生，從而有助于Graves 病的緩解[26]。Deep Dutta 等人的研究指出，補充維生素D 可以降低AITD 患者的TPOAb 滴度，并且沒有發現不良影響[27]；Ilkay Cak r 的研究更是證明了上面的觀點，研究人員將缺乏維生素D 的AITD 患者分成倆組，觀察組應用維生素D 替代療法，結果替代治療組的患者在一段時間后TPOAb 與TgAb 水平明顯降低，而對照組則無明顯變化[28]。早在2012 年意大利人Antonio Antico 的綜述中就總結性說明了補充維生素D 可以切實降低AITD 風險[29]。在2018 年王蘇等人的一項meta 分析中不但總結印證了補充維生素D 對治療AITD 的益處，而且進一步從時間上總結出補充維生素D 要想顯著降低甲狀腺相關抗體至少需要6 個月時間[30]。在今年一項最新關于補充維生素D 對GD 臨床轉歸的影響研究中，研究人員發現每日補充維生素D 對停藥一年內GD 患者并不能減少總復發率，但卻可以明顯延遲復發時間[31]。綜上所述，此類研究普遍認為補充維生素D 有利于AITD 的緩解。迄今為止進行的臨床研究表明，補充維生素D 可以降低疾病活動的嚴重性，但是不足以治療疾病或控制復發。而且基于患者依從性、失訪、論理性、基金等的多方面因素，此類研究多不會進行太長時間，那么補充維生素D 對AITD 發展及預后的長遠影響我們就無從得知了。

目前，國際上尚未就維生素D 的最佳補充水平達成共識，尤其是最高安全水平上。比如美國內分泌學會給出的維生素D 補充每日上限為10000 IU[32]，而歐洲食品安全局目前保守建議保持在4000 IU/天以下[33]。在AITD 方面，盡管維生素D 已被證明在各類AITD 的治療中具有潛在的有益作用，但關于AITD 的維生素D 補充建議仍是存在爭議。期望在未來能有準備更充分的、持續時間更長的試驗，進一步證實補充維生素D 對AITD 治療中甲狀腺相關激素及自身抗體水平的影響，并達成統一的維生素輔助治療標準。

5 小結

維生素D 水平確實對自身免疫性甲狀腺疾病的發展及預后有一定影響，但其機制尚不完全明確，未來需要更多的大樣本及更長時間段的前瞻性觀察來進一步明確，期許獲得明確的防治標準。