基于ARIMA 模型艾滋病患者真實世界治療研究

王熙昊，高興元，郭朝燕，楊秋英

（1.首都醫科大學基礎醫學院，北京 100069；2.北京航空航天大學機器人設計室，北京 100191；3.山西省運城市中心醫院信息科，山西 運城 044000；4.首都醫科大學生物醫學工程學院，北京 100069）

艾滋病（AIDS）指由艾滋病病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）。中國疾控中心、聯合國艾滋病規劃署和世界衛生組織聯合評估了中國艾滋病疫情情況，截至2019 年底，全球報告存活艾滋病感染者約3800 萬人[1]。2019 年全年中國新發感染者約7.12 萬例，死亡約2.1 萬例[2]。目前針對艾滋病患者，我國提供了高效聯合抗逆轉錄病毒治療（HAART），即通過兩種或兩種以上抗病毒藥物聯合作用達到一定程度上控制艾滋病毒復制的目的[1，3]，而臨床上常用CD4+T 淋巴細胞數目來衡量藥物療效，判斷艾滋病患者病情狀況。鑒于艾滋病的高危害性，臨床上建立了艾滋病確診人群隨訪隊列，為每個患者建立隨訪檔案，便于管理患者、了解其病情發展、指導用藥以及預約隨訪。然而，通過觀察臨床醫院獲取的艾滋病就診患者的隨訪數據發現：大部分患者沒有按時隨訪，且在隨訪50 次左右之后就會失聯。這樣既沒法用數據來了解真實世界艾滋病的用藥情況，又無法有效了解患者的病情發展。因此，對于真實世界艾滋病患者服藥后CD4+T 淋巴細胞數量的模型預測就顯得尤為重要。到目前為止，在艾滋病預測模型方面，研究學者們進行了大量的研究，但大都集中在艾滋病發病人數、發病率及死亡率等方面[4-6]。本研究基于真實世界的隨訪數據，針對治療方案為TDF+3TC+EFV 的患者，選取其中3 位為研究目標，使用EViews 軟件對臨床隨訪測得的CD4+T數量為基礎建立ARIMA 模型并預測，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源 患者數據來源于山西某傳染病醫院2014～2018 年的臨床數據。選取治療方案為TDF+3TC+EFV，隨訪次數大于18 次、中途未更換藥物組合、療程較完整的患者數據。

1.2 基于EViews 的ARIMA 模型建立 作為一款計量經濟學軟件包，EViews 具有回歸分析、數據預測處理、計量統計等功能。一般情況下多使用EViews建立時序模型進行數據分析[7]。ARIMA（p，d，q）模型是一種根據時間序列預測的分析模型，其中d 為差分階數，p 為自回歸參數，q 為移動平均階數。ARIMA模型具有較高的精確度，但前期參數定階的準備工作往往較為繁復。功能強大的EViews 在簡化ARIMA 模型建立過程的同時也保證了ARIMA 模型的高精確度。ARIMA 模型的建立過程主要包括6 步：序列圖檢驗、ADF 檢驗、階數d 的確定、階數p、q 的確定、模型診斷、模型預測，具體過程如下[7-9]：①序列圖檢驗：首先根據整理的數據繪制出序列圖，然后觀察圖像有無明顯的波動或者周期，若圖像波動性較大且不易觀察到明顯趨勢，則考慮先進行數據平穩化，降低異方差的影響，消除數據波動。②ADF 檢驗：檢驗時間序列的平穩性。用假設檢驗確定該序列是否存在單位根，若結果顯示t值大于1% level 或P值大于顯著性水平，即代表該序列存在單位根，序列不平穩，需要進一步差分直至序列不存在單位根。③階數d 的確定：若由②得到的序列仍存在單位根（即時間序列非平穩），則重復②依次進行一階差分、二階差分、……、n 階差分至該序列平穩，此時經過的差分階數即為d。④階數p、q 的確定：采取AIC 準則定階，根據③得出的d 階差分序列的自相關系數與偏相關系數開始趨于零且保持時的階數確定，若該序列沒有趨向于零的趨勢，則需枚舉多組（p，q）值進行比較，擇優選取，可得到ARMA（p，q）序列。⑤模型診斷：對模型進行檢驗，觀察其殘差序列是否符合期望為0，方差為常數的純隨機過程白噪聲序列的特征，當經過檢驗的模型表現出白噪聲序列則代表該模型符合標準。反之，重復④至該模型第一次出現白噪聲序列，此時得到符合標準的模型。⑥模型預測：運用EViews 的Forecast 功能進行預測，將預測得到的結果與實際值相比較以驗證模型的可靠性。

1.3 基于ARIMA 模型艾滋病治療研究 隨機選取3位患者中的1 位使用EViews 軟件對臨床隨訪測得的70%的CD4+T 數量為基礎建立ARIMA 模型，預測之后隨訪中該患者的30%的CD4+T 淋巴細胞數量變化，并與實際采集的值相比較，檢驗所建立的ARIMA 模型的可靠性。若該模型通過可靠性檢驗，則進一步將該模型運用于相同用藥情況的其他2 位患者進行預測，以檢驗利用ARIMA 模型預測方法的普適性。

2 結果

2.1 ARIMA 模型構建 選取患者1 的隨訪記錄為樣本，提取其前70%（15 次）的隨訪次數與CD4+T 淋巴細胞數量的序列圖，見圖1。經觀察，該序列圖波動較大；先對該序列平穩化，平穩化后的序列波動幅度減小，但仍有增長趨勢，見圖2；然后對該序列進行ADF 檢驗，見圖3。

根據ADF 檢驗結果可知，一階差分序列的ADF檢驗值約為-8.49，小于1% level 水平的-3.83，且P＜0.05，確定ARIMA（p，d，q）模型中的d=1。之后對該序列進行自相關偏相關分析得到p，q 的值。對一階差分序列進行自相關與偏相關分析得到結果見圖4，由圖4 可知，偏相關系數從第2 項起有迅速趨近于0 且保持的趨勢，確定p 值為1。而自相關系數在滯后6 階時落在2 倍標準差邊緣，滯后11 階時趨近于零，因此將圖4 中q=1～10 代入檢驗采取AIC 準則定階，得到結果見表1。當q=7 時，AIC 值最小，因此確定q 值為7，對ARMA（1，7）進行殘差序列模型檢驗，得到結果見圖5，殘差序列的自相關與偏自相關系數都在置信區間內，符合白噪聲序列特征，建立的模型為ARIMA（1，1，7）。

表1 p，q 值不同的ARMA 模型AIC 值

2.2 ARIMA 模型檢驗 用建立的ARIMA（1，1，7）模型，預測患者1 后30%（6 次）隨訪次數的CD4+T 情況，預測值與實際值的平均誤差約為3.88%，ARIMA（1，1，7）模型擬合較好，各次預測值、實際值、預測值與實際值的絕對誤差及相對誤差見表2。

表2 患者1 后30%隨訪次數的預測值與誤差

表3 患者2 隨訪次數16～18 次預測值與誤差

2.3 普適性檢驗 選取另外2 位患者進行預測，患者2 用ARIMA（1，1，7）根據現有數據，預測的隨訪結果見表3；患者3 用ARIMA（1，1，7）模型預測的隨訪結果見表4。可知，ARIMA（1，1，7）模型對于生理條件相近、用藥情況相同的患者的CD4+T 淋巴細胞短期預測具有很高的準確性，但該模型在應對相同用藥情況、但生理條件有較大差異的患者的預測中產生了較大的誤差。

表4 患者3 隨訪次數19～21 次預測值與誤差

3 討論

雖然中國疾病預防控制中心就艾滋病治療方案用藥進行了規定[3]，但是臨床上執行起來都比較復雜且不同的醫院、不同的醫生執行時也容易出現偏差。使用EViews 軟件中的ARIMA 模型運用于艾滋病患者CD4+T 淋巴細胞的預測具有一定的實用性。作為一種根據時間序列預測的分析模型，ARIMA 在實際運用中體現出了它在短期預測方面高精度的特性，甚至在一些生理條件相似的患者中體現出了普適性。本研究方法在收集到足夠基礎數據的前提條件下，將使得為每個患者進行藥物療效和恢復情況的高精度預測成為可能，為其后續治療方案的制定提供有一定參考價值的預測信息。