茵陳五苓散合藤類藥治療急性痛風性關節炎療效及對Th17/Treg細胞平衡的影響*

曹志嬌 張 征 李金梅 霍 聰 許鳴華 蔡會欣

（河北省保定市第一中心醫院，河北 保定 071000）

急性痛風性關節炎（AGA）是臨床常見的關節無菌性代謝性炎癥反應，發病率僅次于類風濕性關節炎。尿酸生成過多和/或排出減少所致尿酸鹽沉積于關節及其周圍滑膜、滑囊及軟骨引起的炎性反應是本病主要病理機制［1-2］。AGA是原發性痛風基本類型，主要表現為受累關節的紅、腫、熱、痛和功能障礙，劇烈的疼痛往往使患者難以忍受，生活質量受到嚴重影響。AGA是嘌呤代謝障礙所致的關節疾病，近年來隨著我國膳食結構的變化，AGA發病率逐漸增加，發病人群也趨向年輕化［3］。AGA治療主要以降尿酸、控制炎癥反應、減少疼痛為主［4］，西醫主要以堿化尿液、降尿酸及消炎止痛為主，雖有一定療效，但也存在著肝腎損傷、胃腸道反應和過敏反應的發生風險［5］。中醫理論認為AGA主要證型為濕熱蘊結，往往濕濁瘀滯較重，治以清熱利濕、化瘀泄濁為主［6］。茵陳五苓散是清熱利濕的傳統名方，在中醫濕熱證的治療廣泛應用，療效頗佳，但國內尚無該方應用于AGA治療的報道。藤類藥物多纏繞蔓延、縱橫交錯，形如脈絡，無所不至，可作為引經報使藥，引藥物達四肢末端［7］。本研究探討茵陳五苓散合藤類藥治療AGA及對外周血Th17/Treg細胞平衡的影響，為AGA的臨床治療探索新的有效方案。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標準：符合《2016中國痛風診療指南》［8］中AGA的診斷標準；符合《中醫病證診斷療效標準》［9］中濕熱蘊結證的辨證標準；年齡25～70歲；發病時間＜48 h；了解參加本研究利弊，自愿參加本研究，并簽署協議書；本研究獲得保定市第一中心醫院醫學倫理學委員會批準。2）排除標準：慢性痛風性關節炎或痛風間歇期者；合并創傷性關節炎、類風濕性關節炎、關節結核、關節腫瘤、關節畸形等其他關節疾病者；合并心肝腎等嚴重器質性疾病或惡性腫瘤、血液病及精神心理疾病者；納入前4周內曾應用激素或免疫抑制劑者；正在應用利尿藥、阿司匹林等影響尿酸代謝的藥物者；合并影響藥物吸收的消化系統疾病者；妊娠或哺乳期女性者。

1.2 臨床資料 選取河北省保定市第一中心醫院2017年6月至2020年1月收治的AGA患者90例，按照隨機數字表法分為兩組，每組45例。治療組男性39例，女性6例；年齡26～68歲，平均（44.80±9.50）歲；體質量指數21.7～27.6 kg/m2，平均（24.48±2.21）kg/m2；本次發病時間5～29 h，平均（16.41±3.59）h；發病部位第1跖趾關節36例，踝關節7例，膝關節2例。對照組男性41例，女性4例；年齡26～69歲，平均（43.90±3.20）歲；體質量指數21.4～27.8 kg/m2，平均（24.33±2.50）kg/m2；本次發病時間5～32 h，平均（16.89±3.69）h；發病部位第1跖趾關節35例，踝關節6例，膝關節4例。兩組年齡、性別、體質量指數、病程、發病部位等資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均接受飲食控制和生活指導，并接受痛風病知識的健康宣教，禁止食用海鮮、動物內臟、魚類、豆制品等高嘌呤食品，飲水量＞2 000 mL/d，規律作息，合理運動，避免緊張、受涼。對照組同時給予秋水仙堿片（云南植物藥業有限公司生產，國藥準字H53020166）口服，每2 h服用1.0 mg，直至癥狀緩解或出現腹瀉、嘔吐，24 h用量不超過6 mg，停服72 h后，每次0.5 mg，每日2次的劑量繼續服用；同時應用碳酸氫鈉片（天津力生制藥股份有限公司生產，國藥準字H12020220）口服，每次1 g，每日3次。治療組在對照組應用基礎上給予茵陳五苓散合藤類藥口服，組方：茵陳、茯苓各25 g，白術、豬苓、浙貝母各20 g，牛膝、萆薢各 15 g，桂枝、甘草各5 g，薏苡仁30 g，忍冬藤20 g，雞矢藤、雞血藤、大血藤各15 g。上述中藥由本院藥劑科統一煎煮，每劑加水1 000 mL，武火煮沸后文火煎煮20 min，每劑煎2次，共取汁400 mL，混勻后分2袋真空包裝，每日服1劑，早晚分2袋溫服。兩組均用藥2周后觀察療效。

1.4 觀察指標 1）關節癥狀積分：參照文獻［9］對兩組主要癥狀進行量化評分，癥狀包括關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛和關節功能，根據上述癥狀的輕重分為無、輕度、中度、重度，分別計0、2、4、6分。2）實驗室檢查：治療前后抽取兩組上午空腹靜脈血8 mL，分別置于2個無菌試管，1個試管應用動態血沉分析儀測定紅細胞沉降率（ESR），全自動生化分析儀測定全血尿酸（UA）水平。另1個試管以3 000 r/min轉速離心10 min，分離血清置于-80℃冰箱內待測。應用流式細胞術測定Th17、Treg含量，計算Th17/Treg比值，儀器選擇美國BD公司Facs CantoⅡ型流式細胞儀。酶聯免疫法測定血清白細胞介素-17（IL-17）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、白細胞介素-10（IL-10）、C反應蛋白（CRP）水平，試劑盒均購自深圳晶美生物制品公司。以上操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 療效標準 參照文獻制定本研究療效評價標準［9］。臨床痊愈：關節疼痛、腫脹、功能障礙等癥狀消失，CRP、ESR在正常范圍，癥狀積分減少≥90%。顯效：關節疼痛消失，腫脹、功能障礙等其他癥狀明顯緩解，CRP、ESR在正常范圍，癥狀積分減少≥70%，＜90%。有效：關節疼痛、腫脹、功能障礙等癥狀較前改善，癥狀積分減少≥30%，＜70%。無效：關節癥狀改善情況及癥狀積分減少情況均未達到有效。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗。計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后關節癥狀積分比較 見表1。兩組治療后關節疼痛、關節腫脹、關節壓痛和關節功能積分與治療前比較均降低（均P＜0.01），且治療組治療后各項積分均低于對照組（均P＜0.01）。

表1 兩組治療前后關節癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后關節癥狀積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.01。下同

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后關節疼痛5.11±0.72 1.98±0.67*△5.08±0.69 3.05±1.03*關節腫脹4.92±0.79 1.31±0.36*△4.84±0.75 2.24±0.48*關節壓痛4.83±0.79 1.86±0.49*△4.78±0.82 2.92±0.98*關節功能5.24±0.70 0.81±0.26*△5.21±0.73 1.72±0.37*

2.2 兩組治療前后血UA、CRP、ESR比較 見表2。兩組治療后血UA、CRP、ESR指標水平與治療前比較，均明顯下降（P＜0.01），且治療組各項指標均低于對照組（均P＜0.01）。

2.3 兩組治療前后外周血Th17、Treg及Th17/Treg比較 見表3。治療后兩組Th17細胞、Th17/Treg與治療前比較降低（均P＜0.01），而Treg細胞升高（P＜0.01）；且治療組治療后Th17細胞、Th17/Treg低于對照組（均P＜0.01），Treg細胞高于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后血UA、CRP、ESR比較（±s）

表2 兩組治療前后血UA、CRP、ESR比較（±s）

組 別 時 間ESR（mm/h）CRP（mg/L）UA（μmol/L）治療組（n=45）對照組（n=45）治療前治療后治療前治療后33.42±7.12 14.22±4.43*△32.11±6.08 21.33±5.64*32.13±7.78 10.45±3.63*△31.77±7.52 17.60±4.12*515.17±49.05 341.66±38.33*△508.62±54.83 376.54±40.29*

表3 兩組治療前后外周血Th17細胞、Treg細胞及Th17/Treg比較（±s）

表3 兩組治療前后外周血Th17細胞、Treg細胞及Th17/Treg比較（±s）

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后Th17（%）4.46±1.82 1.46±0.44*△4.41±1.87 2.17±1.03*Treg（%）3.09±0.98 5.40±1.36*△3.16±1.02 4.58±1.24*Th17/Treg 1.23±0.96 0.36±0.12*△1.17±0.42 0.45±0.17*

2.4 兩組治療前后IL-17、TGF-β1、IL-10含量比較見表4。兩組治療后與治療前比較，血清IL-17含量降低（P＜0.01），TGF-β1、IL-10含量升高（均P＜0.01），且治療組IL-17含量低于對照組（P＜0.01），TGF-β1、IL-10含量高于對照組（均P＜0.01）。

表4 兩組治療前后血清IL-17、TGF-β1、IL-10含量比較（pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后血清IL-17、TGF-β1、IL-10含量比較（pg/mL，±s）

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后IL-17 2.15±0.71 1.09±0.33*△2.06±0.74 1.38±0.41*TGF-β1 948.67±139.50 1 640.19±312.77*△967.23±155.26 1 327.58±246.35*IL-10 130.69±22.47 198.52±39.28*△134.08±21.66 167.88±36.15*

2.5 兩組臨床療效比較 見表5。治療組療效優于對照組（P＜0.01）。

表5 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

AGA根據其臨床特點，可歸屬于中醫學“痹證”“歷節風”“白虎歷節”等范疇，患者多先天稟賦不足，后天飲食失節，嗜食肥甘厚味，致濕邪滯留，日久困脾，脾臟運化失司，濕邪郁而化熱，濕熱蘊結，留駐于關節，瘀阻經脈，而發痹證［10］。故濕熱蘊結是本病主要中醫證型，課題組臨床診治過程中也發現AGA患者多存在關節腫痛、皮膚發紅、皮溫升高、活動不利、口苦咽干、舌苔黃而厚膩、脈滑數等濕熱蘊結之象。故AGA的中醫治療應以清熱利濕、化瘀泄濁為主。茵陳五苓散出自漢代醫家張仲景所著《金匱要略》，是清熱、利濕、退黃的傳統名方。方中茵陳可清熱利濕，配伍豬苓、茯苓旨在利水滲濕，解毒消腫，通利關節；白術可健脾燥濕；桂枝可辛溫通陽，化氣行水；萆薢可利濕袪濁，祛風除痹；薏苡仁利水滲濕，解毒散結；牛膝引藥下行，強筋壯骨，通利關節；浙貝母消腫散結止痛；甘草可健脾和中，緩急止痛，清熱解毒，調和諸藥，全方配伍，共奏清熱利濕之功。藤類藥纏繞蔓延，縱橫交錯，形如絡脈，無所不至［11］，《本草綱目》中記載“藤類藥物以其輕靈，易通利關節而達四肢”，應用中醫取類比象之法分析，藤類藥物善走經絡，可作為引經報使藥，引茵陳五苓散藥效達肢體末端。同時忍冬藤清熱解毒、疏風通絡，雞矢藤健脾、祛風除濕、消腫止痛；雞血藤、大血藤可活血祛瘀，舒筋活絡。四藤相合，引經報使，藥效直達肢節，使濕熱瘀除，痛消證減。現代藥理學研究證實，茵陳五苓散可抑制炎癥因子，清除氧自由基，具有抗過敏、抗炎鎮痛功效［12］。王國棟等研究應用茵陳五苓散治療痛風性關節炎的總有效率高于應用吲哚美辛片治療的對照組［13］。而藤類藥物也具有消炎鎮痛、改善病變周圍組織血液循環的功效［14］。本研究發現治療組治療后關節癥狀積分低于對照組，血UA、CRP、ESR低于對照組，臨床療效優于對照組，表明茵陳五苓散合藤類藥應用于AGA的治療，可有效緩解關節炎癥，改善癥狀，提高療效。

AGA的發病機制復雜，尿酸鹽晶體沉積于關節并誘發急性炎癥反應是本病發生的重要因素，CD4+T細胞是參與機體免疫調節的輔助性T細胞（Th），其亞群亞群失衡在痛風的發生和進展中具有重要作用［15］。Th17、Treg細胞是CD4+T細胞在細胞因子的刺激下分化成的兩個Th亞型［16］，Th17細胞主要分泌IL-17、IL-23等致炎因子，作為強大的促炎因子，IL-17誘導單核細胞、巨噬細胞等炎癥細胞分泌炎性因子和趨化因子，促進并加重炎癥反應的發生［17］；Treg細胞是負相免疫調節細胞，通過釋放TGF-β1、IL-10抑制機體過度免疫反應。Th17、Treg細胞同時參與了AGA的炎癥反應，Th17/Treg細胞亞群失衡及其相關細胞因子的變化在痛風性關節炎的發病中發揮了重要作用［18］。本研究發現，治療后治療組Th17細胞、Th17/Treg低于對照組，Treg細胞高于對照組，血清IL-17含量低于對照組，TGF-β1、IL-10含量高于對照組，提示茵陳五苓散合藤類藥有利于調節Th17/Treg細胞亞群失衡，抑制炎癥反應，這可能是本方提高AGA療效的重要機制。

綜上所述，茵陳五苓散合藤類藥有利于調節Th17/Treg細胞亞群失衡，抑制炎癥反應，改善癥狀，治療AGA療效確切。本研究納入病例數較少，病例來源單一，茵陳五苓散合藤類藥治療AGA的療效有待于擴大樣本量、開展多中心臨床觀察進一步驗證，其具體治療機制也有待于進一步探討。