蛋白尿臨床防治研究進展

趙雷，柴程芝

(中國藥科大學中藥學院，江蘇 南京 211198)

0 引言

蛋白尿，長期以來被認為是腎臟疾病的標志[1]，其形成主要是由于腎小球濾過屏障受損，腎小球毛細血管壁通透性增加導致的蛋白經腎小球異常濾過，以及隨后近端小管上皮細胞對蛋白的再吸收受損而形成[2,3]。腎臟疾病，是指腎臟的損害，包括原發性腎臟和繼發于其他臟器的病變。如IgA腎病(IgAN)是腎臟腎小球最常見的腎炎[4]；糖尿病腎病(DN)則是糖尿病的并發疾病[5]。盡管上述腎臟疾病的病因、病理、病程和發病機制各不相同，但腎纖維化、腎單位逐漸喪失和蛋白尿生成是常見的病理環節。長期大量蛋白尿可導致腎小球高灌注、高壓力狀態，使腎小球硬化、腎小管損傷和腎間質炎性浸潤及纖維化而最終導致終末期腎病(ESRD)。ESRD患者需要通過透析或腎移植來維持生命。所以有效緩解蛋白尿，對于臨床上治療腎臟疾病具有重要意義。目前臨床上常用以下幾類藥物緩解蛋白尿和治療相關的腎臟疾病。

1 糖皮質激素類

糖皮質激素屬于類固醇激素家族，具有抗炎和免疫抑制作用，是臨床治療自身免疫性疾病的首選藥物之一，包括地塞米松、潑尼松和潑尼松龍等。

地塞米松通過免疫抗炎作用預防和治療腎臟損害。通過抑制腎小球足細胞的凋亡，進而顯著降低尿蛋白[6,7]。有研究表明，地塞米松與白蛋白合成具有劑量效應關系。當地塞米松劑量低于0.25mg/kg時，對血清和尿液中白蛋白均無顯著影響，但保持其抗炎作用，臨床用藥應予以考慮[8]。

潑尼松是潑尼松龍的前藥，由11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)激活，常用于治療腎病綜合征。腎病綜合征是兒童時期最常見的腎小球疾病之一，其特征是嚴重的蛋白尿，低白蛋白血癥和水腫。超過80%-90%的兒童腎病綜合征患者使用潑尼松或潑尼松龍治療可完全緩解[9]。盡管糖皮質激素類藥物治療某些腎病療效顯著，但仍具有一定的毒副作用。研究發現，糖皮質激素藥物存在誘發和加重感染、失眠、骨質疏松、腎上腺抑制導致惡心和疲勞等不良反應[10-13]，且適用于中度蛋白尿患者。

2 血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI和ARB)

腎素-血管緊張素系統(RAS)在調節和維持人體血壓、水、電解質的平衡，維持人體內環境的相對穩定方面起著重要作用。除了全身性RAS外，局部RAS的發生已在包括腎臟在內的多種組織中得到了證明[14]。腎臟產生的腎素將血管緊張素原(AGT)裂解為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)，然后通過位于肺內皮表面的血管緊張素轉化酶(ACE)進行第二次裂解為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)[15,16]。AngⅡ在不當激活的情況下會通過激活靶細胞膜上AT1受體和AT2受體誘發腎損傷[17,18]。AngⅡ可通過刺激腎臟細胞分泌各種細胞因子等途徑直接引起腎臟的損傷，亦可通過間接增加腎小球毛細血管內壓造成對腎臟的損傷。

目前，使用RAS抑制劑如ACEI或ARB類藥物是改善蛋白尿和延緩腎臟疾病進展的基礎療法[19-21]。ACEI能阻斷AngⅠ被裂解為AngⅡ，進而改善其造成的腎臟損傷。ARB是一類非肽咪唑類衍生物，可通過阻止ATⅡ與ATⅠ受體結合，從而在受體水平阻斷ATⅡ的生理效應。ACEI和ARB從以下幾個方面提供腎保護作用：(1)蛋白尿的預防：緩解至正常白蛋白尿，預防微量白蛋白尿的發展，防止進展為明顯的蛋白尿；(2)防止濾過功能喪失：預防腎小球濾過率(GFR)的變化，延緩血清肌酐增加和ESRD發生的時間；(3)預防結構性損傷：防止系膜擴張、腎小球硬化、腎小管間質纖維化[22]。但這兩類藥物具有引起血肌酐和血鉀升高的副作用[23]，僅適用于輕、中度蛋白尿患者。

3 免疫抑制劑

他克莫司是一種T細胞特異性鈣調神經磷酸酶抑制劑，廣泛用于治療膜性腎病、狼瘡腎炎、兒童微小病變和局灶性節段性腎小球硬化等。他克莫司與免疫親和素FK506結合蛋白-12形成復合物，可抑制鈣調神經磷酸酶活性，導致IL-2轉錄和T細胞活化減少[24]。T細胞活化受到抑制，對足細胞有直接作用，穩定肌動蛋白的細胞骨架[25]。最近一項研究表明，在特發性膜性腎病患者6個月的治療中，他克莫司治療與環磷酰胺相比，具有較高的總緩解率和較低的蛋白尿水平[26]。但是他克莫司不良反應存在可能導致腎毒性和高血壓的風險[27-29]。

環磷酰胺是一種烷基化藥物，在腫瘤學中主要用作化療藥物。該藥因其可發揮免疫抑制活性，引起細胞毒性作用增殖的淋巴細胞被用于治療免疫介導的腎小球疾病。環磷酰胺聯合糖皮質激素是誘導增生性狼瘡腎炎緩解的一線治療措施，5年死亡率從20世紀50年代和60年代的50%以上減少到近年來的不到10%[30]。然而，環磷酰胺與多種嚴重不良反應相關，可能會導致骨髓抑制，感染，出血性膀胱炎，不育等副作用[31-33]，因此其適應證也受到了相當大的限制。

霉酚酸酯也是一種免疫抑制劑，可阻斷嘌呤的生物合成，抑制T和B淋巴細胞以及腎小球系膜的增殖[34]。霉酚酸酯廣泛用于治療原發性腎小球病，可緩解IgA腎病、特發性膜性腎病和局灶性節段性腎小球硬化中的持續蛋白尿[35,36]。有證據表明，霉酚酸酯在誘導LN患者各項腎功能緩解方面優于靜脈注射環磷酰胺，并且在減少ESRD或死亡方面比環磷酰胺更具有優勢[37,38]。霉酚酸酯治療的風險是可能出現病毒感染，染如帶狀皰疹，巨細胞病毒等[39]。免疫抑制劑可用于緩解蛋白尿治療腎小球疾病，但不良反應發生的風險較高，通常適用于重度蛋白尿治療。

4 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞上的CD20抗原的單克隆抗體，因CD20抗原不在造血干細胞，正常漿細胞和其他正常組織上表達，故通過利妥昔單抗療法選擇性清除B淋巴細胞會抑制與疾病發病機制有關的自身抗體的產生，而沒有非特異性免疫抑制的毒性[40]。Remuzzi G等人在8位對長期ACEI治療無反應的特發性膜性腎病患者中首次測試了利妥昔單抗的安全性，結果顯示利妥昔單抗治療耐受性良好，可顯著降低蛋白尿[41,42]。之后利妥昔單抗廣泛應用在各種腎病的治療當中，如膜性腎病、IgA腎病、成人與小兒腎病綜合征等[43-45]。最近的研究表明，利妥昔單抗在膜性腎病患者的治療中可長期維持緩解蛋白尿長達24個月[45]。利妥昔單抗治療的局限性可能在于藥物成本較高，體重為70公斤的患者服用375mg/m2劑量的利妥昔單抗，花費可達3100歐元[46]。

5 中藥

中藥治療某些腎臟疾病具有臨床療效好、副作用小、安全性高等優點，近年來也受到了越來越多的關注。其中，黃葵膠囊經國家食品藥品監督管理局批準為國家中藥三類新藥，用于治療慢性腎炎。黃葵，又名黃蜀葵花，是錦葵科(Malvaceae)植物黃蜀葵Abelmoschus manihot(L.)Medik.的花冠。黃蜀葵花用于治療泌尿系統疾病記錄的最早見于《嘉祐本草》：“治小便淋及催生，又主諸惡瘡膿水久不瘥者，作末敷”。動物研究表明，黃蜀葵花可以改善單側腎切除合并鏈脲佐菌素(Streptozocin，STZ)誘導的糖尿病腎病大鼠腎小球硬化和腎小管上皮細胞轉分化程度，并能減輕蛋白尿[47-49]。此外，陳香美院士領銜的一項前瞻性，多中心隨機對照臨床試驗表明黃葵膠囊降低尿蛋白的效果顯著，效果優于臨床一線用藥ARB類藥物氯沙坦鉀片[50-52]。至此，臨床實驗和動物實驗數據均顯示黃葵膠囊具有降低尿蛋白的作用。最近的研究表明冬蟲夏草和黃芪等中藥也具有緩解蛋白尿的作用，但仍需進行更深入的藥效物質基礎和作用機制研究[53-56]。

6 總結與展望

蛋白尿是腎臟疾病發生發展的診斷和治療的重要指標之一，有效控制蛋白尿是防治腎臟疾病的關鍵策略。然而腎臟疾病起因復雜，因此根據病因和病情選擇恰當的藥物尤為重要。隨著對蛋白尿機制深入研究，將多種西藥聯用，甚至中藥與西藥聯合應用會成為新的治療趨勢，可為患者提供更為安全與個性化的治療方案。