從脾探討2型糖尿病病因病機

賀璞玉 倪 青

(中國中醫科學院廣安門醫院內分泌科，北京 100053)

糖尿病是由遺傳和環境因素共同作用導致的一組以高血糖水平為主要特征的臨床綜合征，臨床上根據發病原因的不同可分為1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病是臨床上的主要類型，以胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足為主要表現，屬中醫學脾癉、消渴等范疇[1]。中醫學認為，脾主運化，為后天之本，氣血生化之源，脾功能失調的表現與2型糖尿病的臨床癥狀有眾多相似之處[2]。現從脾探討2型糖尿病病因病機，以期為臨床治療提供參考思路。

1 2型糖尿病的現代研究

現代醫學對2型糖尿病發病機制的認識經歷了從“三英會”到“八重奏”的飛躍。早期研究認為，2型糖尿病主要是由于3個重要細胞組織的異常作用所致，即胰島β細胞胰島素分泌缺陷、肌肉組織葡萄糖攝取減少、肝糖原輸出增加，簡稱“三英會”。隨著現代基礎研究的深入，對2型糖尿病發生發展機制的研究也在不斷進展，發現更多的細胞組織器官和因素參與了其病理生理過程，除了上述3個因素外，脂代謝紊亂、腸促胰島素效應減弱、基礎胰高血糖素水平升高、腎臟對葡萄糖的處理失調、神經遞質功能紊亂都會導致2型糖尿病的發生，合稱“八重奏”。基于2型糖尿病發病的“八重奏”因素，多種針對疾病特定靶點的化學降糖藥物應運而生，但所有的單個降糖藥都只作用于1個靶點，只能影響“八重奏”中的某一個環節，目前尚無哪種化學藥物可同時解決所有致病因素，因此在2型糖尿病的現代化學藥物治療方面仍然面臨許多問題與挑戰[2]。

2 從脾探討2型糖尿病病因病機

《素問·經脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行。”脾為五臟中心，主運化升清，主要發揮溫煦、推動、升騰等作用，與胃互為表里，負責將飲食水谷轉化為精微物質，化生氣血津液，輸布全身，維持機體的生命活動。《素問·奇病論》言：“帝曰：有病口甘者，病名為何？何以得之？岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾痹。夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也。肥者，令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”明確提出脾癉的病因病機是過食肥甘厚味產生“內熱”“中滿”，進而可逐漸轉化為消渴。隨著現代生活水平的提高，人們的飲食結構也逐漸發生改變，長期過食肥甘、醇酒厚味、辛辣香燥之品，損傷脾胃，使脾失健運，水谷精微運化失常，津液運行不利，陰邪內生，濕氣不化，聚濕生痰，痰濕阻于中焦，積久化熱，濕熱搏結于內，故生脾癉。《靈樞·邪客》言：“五谷入于胃也，其糟粕、津液、宗氣，分為三隧。”指脾胃具有分清泌濁、排出過剩糟粕物質的作用，若脾運化失常，則過剩的糟粕物質在肝臟、胰腺等器官異位沉積，產生慢性氧化和脂毒性產物，導致胰島素抵抗、胰島功能受損，進而出現血糖調節受損[4]。由此可見，脾功能失調是2型糖尿病發生發展的病理前提，結合脾功能失調與現代醫學“八重奏”致病因素的關系探討2型糖尿病的病因病機。

2.1 脾氣虧虛導致胰島β細胞胰島素分泌缺陷 中醫學脾的功能相當于現代醫學胰腺的生理功能[5]，脾氣虧虛虛可以直接或間接導致胰島β細胞功能障礙，是發生2型糖尿病的重要原因。《靈樞·本神》言：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安。”脾主運化，為后天之本，具有運化水谷精微的作用。脾運化功能正常，則可將有用的水谷精微吸收運輸到機體的各個部位，以營養五臟六腑、四肢百骸，使其發揮正常生理功能；若脾生病變，脾氣虧虛，則清陽不升，濁陰不降，津液不行，精微失布，臟腑組織官竅不得精微濡養，五臟功能失調，從而引起代謝功能紊亂。《靈樞·五變》言：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”研究表明，外周組織胰島素抵抗的出現開啟了2型糖尿病的發生過程，但胰島β細胞可通過增殖等代償性增加胰島素分泌以消除抵抗，保障血糖水平不會明顯升高。正常狀況下胰島β細胞的新生和凋亡處于相對動態平衡中，在某些病理狀態下，脾氣虧虛，臟腑失養，胰腺得不到濡養，導致胰島β細胞增殖能力下降或凋亡加劇，打破平衡，胰島β細胞的分泌功能不能正常發揮，人體對胰島素的需求難以滿足，無法分泌足量的胰島素克服外周組織抵抗，進而出現高血糖水平，葡萄糖耐量受損，最終發展為2型糖尿病[6]。

2.2 脾主肌肉功能減弱導致肌肉組織葡萄糖攝取減少 《素問·太陰陽明論》言：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰。脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉。”脾主肌肉是脾重要生理功能之一，肌肉是否能夠正常發揮作用與脾密切相關。現代醫學認為，骨骼肌是主要的糖代謝組織，是人體最大的葡萄糖攝取和利用器官，肌肉組織葡萄糖攝取減少是2型糖尿病發生的重要病理基礎。生理狀態下，脾運化津液后將精微物質輸送至四肢，濡養肌肉，使其正常發揮功能，葡萄糖屬于精微物質，也通過此途徑進入血液循環。攝食或糖負荷后刺激胰島素分泌，胰島素與骨骼肌細胞膜上胰島素受體結合，引起受體自身磷酸化及酪氨酸蛋白激酶活化，從而使胰島素受體底物(IRS)轉移到細胞膜，并使其酪氨酸殘基磷酸化激活，葡萄糖轉運體4(GLUT4)轉移到細胞膜，轉運葡萄糖進入骨骼肌細胞，通過氧化分解或糖原合成等途徑利用葡萄糖，維持糖調節穩定[7]。病理狀態下，脾氣虛弱，一方面，脾運化及布散水谷精微的能力減弱，肌肉組織中胰島素信號傳導出現障礙，血糖不能正常運達靶器官轉化為肌糖原，累積于血液循環中則發為高血糖；另一方面，脾失運化，痰濕內生，痰之為病，無所不至，沉積于肌肉，形成肌間脂肪，不僅加重胰島素信號傳導障礙，同時還可以釋放大量脂肪因子和炎癥因子，并通過內分泌和旁分泌的方式，影響骨骼肌的葡萄糖攝取能力、胰島素敏感性和骨骼肌的自我更新能力，從而使糖脂代謝紊亂發展為2型糖尿病；此外，肌肉的功能下降也可以直接引起機體血糖異常和胰島素抵抗[8]。綜上，脾主肌肉功能失調與2型糖尿病的發生發展密切相關。

2.3 土壅木郁導致肝糖原輸出增加 中醫學五行中，脾屬土，肝屬木，肝與脾關系密切，生理上相互為用，病理上相互影響，土壅與木郁互為因果，終致肝脾不調，中焦氣機郁滯，是2型糖尿病發生的兩大關鍵因素。肝與脾的生理關系主要表現在疏泄與運化、藏血與生血兩方面。在疏泄與運化方面，肝屬木，主疏泄，條暢氣機，協調脾胃升降，并疏利膽汁，輸于腸道，促進脾胃對水谷的消化和精微物質的吸收與輸布；脾屬土，土得木而達，其運化水谷、水濕必須通過肝的疏泄，又土為萬物所歸，對木的榮枯亦有影響，土疏則木榮，因此脾氣健旺，運化正常，水谷精微充足，氣血生化有源，肝氣沖和調達，肝才能得以濡養，有利于其疏泄功能的發揮。在藏血與生血方面，肝藏血，調節血量，脾主生血，統攝血液，脾氣健旺，生血有源，統血有權，則肝有血藏，肝血充足，藏瀉有度，血液才能得以正常的調節。因此，若脾失健運，則可影響肝生理功能的正常發揮，病位自脾及肝，即土壅木郁。過食肥甘厚味，或過度安逸，久坐少動，致脾氣郁遏，脾土壅塞，脾胃運化失常，脾不散精，則機體津液代謝失常。又水液的輸布離不開臟腑之氣的推動和調控，肝氣主動，活力最強，津液運行受阻，致氣機郁滯，則土壅木郁，肝氣暢達全身氣機功能失常，脾虛不運，精微物質積聚體內，中焦氣機不暢，郁而化熱，濕熱內生，壅阻經脈，發為“中滿”“內熱”之患，引發消癉。現代醫學研究表明，肝糖原輸出增加是2型糖尿病發生發展的重要原因之一。肝臟是機體代謝的樞紐，肝功能異常，則其利用葡萄糖的能力降低，由于葡萄糖磷酸化減少，進而導致糖酵解、磷酸戊糖旁路代謝、三羧酸循環減弱，肝糖原合成減少，分解增多，空腹和餐后肝糖原的輸出增加，引發2型糖尿病。肝臟與脂肪代謝關系密切，糖尿病前期患者常常存在血脂異常，使肝臟暴露在高游離脂肪酸環境中，導致肝糖異生作用旺盛，則肝糖原的輸出增加。從蛋白質代謝角度而言，肝臟功能失調，蛋白質合成減弱，分解加速，導致負氮平衡，肝糖異生旺盛，過多的氨基酸異生成糖，成為肝糖原輸出增加的重要原因[9]。

2.4 痰濁蘊脾導致脂代謝紊亂 近代醫家張錫純《醫學衷中參西錄》有言：“消渴一證,古有上中下之分,謂其證皆起于中焦而極于上下……因中焦膵病,而累及于脾也。”2型糖尿病的發生發展與脾功能失調和肥胖密不可分。李東垣《脾胃論》言：“脾胃俱旺，則能食而肥。”脾胃功能旺盛，則運化有力，食欲亢進，而過食肥甘或膏粱厚味，日久則脾胃受損。脾為生痰之源，脾虛生濕生痰，痰濕既可以困脾，又可阻礙水谷精微正常輸布，化為痰濕、濁脂瘀積于體內，或郁而化火，灼傷津液，或致氣機運行失常，導致脂代謝紊亂，從而引發消渴。生理情況下，脾運化水谷精微，經肺的宣發和肝的疏泄作用布散全身，為生命活動提供能量來源，而病理情況下，脾失健運，水谷精微生成、輸布受阻，營養物質無以充養全身，反而形成痰濁阻滯于脈絡，阻礙氣血運行，影響臟腑氣機，使血脈之精蘊郁膠結，化為濁脂，脂凝成膏，進一步影響精微輸布，清者難行，濁者難泄，積聚四肢肌肉、脈絡，則脂毒內生，脂代謝紊亂。現代醫學研究表明，血漿游離脂肪酸長期升高導致脂肪酸和甘油三酯在非脂肪組織沉積，脂肪酸發生氧化損傷形成高反應性的脂質過氧化物，導致胰島素抵抗，長期嚴重的胰島素抵抗最終可導致胰島β細胞功能受損甚至衰竭[10]。肥胖可致外周組織胰島素受體數目減少，葡萄糖氧化利用或非氧化利用障礙，胰島素對肝糖原輸出的抑制作用降低，游離脂肪酸代謝增高，肥胖還能夠激活炎癥基因網絡產生的慢性炎癥狀態，這些均可影響葡萄糖的利用，是2型糖尿病發生的重要病理生理基礎，同時脂肪組織所分泌的細胞因子脂聯素具有加速脂肪酸氧化、促進葡萄糖攝取、提高胰島素敏感性等作用，類似于人體的精微物質，痰濁蘊脾，細胞組織對脂聯素利用下降，也可以導致糖尿病的發生[11]。

2.5 脾失健運，精不正化導致腸促胰島素效應減弱 中醫學認為，水谷精微源于飲食，其生成依靠胃受納腐熟、小腸進一步消化吸收。生理條件下飲食水谷中的精微、水分等營養成分經“游溢精氣”作用后，輸送至脾，脾氣健旺，運化正常，對精微物質進行輸布轉輸，此即為脾氣散精。脾主散精功能就包括腸道正常分泌多種消化酶或激素，腸促胰島素效應就是通過一系列腸源性激素如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)等，促進胰島素分泌，以降低餐后血糖的升高和波動。病理狀態下，脾失健運，可導致胃失和降，影響大腸、小腸的傳化和泌別清濁之功，使得精不正化，水谷壅澀，胃滯化熱，胃熱消谷亦掣肘脾之散精，則導致腸促胰島素效應減弱甚至消失，導致餐后胰島素反應降低，發生高血糖，誘發2型糖尿病[13]。現代醫學研究表明，GLP具有血糖濃度依賴性，可通過作用于多個靶點發揮降糖效應，能夠促進胰島素分泌，減少胰島α細胞胰高血糖素分泌，減少肝糖原的輸出，從而降低血糖，另外GLP也可作用于中樞神經的食欲控制系統，增加飽腹感，延緩胃排空，減少攝食，間接降低血糖，在降低體質量方面也有一定的作用[12]。

2.6 脾胰相關功能失調導致基礎胰高血糖素升高 中醫學脾的概念是一系列功能的概括，包括了現代醫學胰腺的功能。脾與胰腺在解剖位置上相關，在生理功能上相似，故有脾胰同源之說[14]。從解剖學角度來看，胰腺的位置、形態與脾相似。《難經·四十二難》云：“脾重二斤三兩，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤，主裹血，溫五臟。”按秦漢時期度量衡制換算，脾質量約564.9 g，散膏質量約120 g，長約10 cm，寬約6 cm，這與現代醫學中胰腺質量82～117 g，長12～17 cm，寬3～5 cm基本相似。另外，清·陳珍閣《醫綱總樞》記載“脾形如狗舌，狀如雞冠”，這也與胰腺的外形相似。從病理生理角度來看，脾主運化就是指脾將水谷化為精微，并轉輸至全身各臟腑組織來參與全身能量的轉化，而胰腺可以行使脾主運化的生理功能。胰腺細胞可以分泌多種激素，如胰島素、胰高血糖素等參與機體糖代謝，胰液中也含有多種消化酶，如胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶等，具有很強的消化能力，能夠將水谷轉化為精微物質參與人體營養物質的代謝。若脾生病變，殃及胰腺，脾(胰)氣虧虛，脾失散精，升清降濁失調，津液、精微失于輸布，痰飲、血瘀等病理產物堆積，日久郁而化熱，可致機體代謝亢進，從而引起胰高血糖素過度分泌，功能失調，誘發2型糖尿病。現代醫學研究表明，胰島α細胞分泌的胰高血糖素具有升高血糖作用，其主要是在空腹狀態下通過增加肝糖原釋放避免低血糖，從而為中樞神經系統和運動中的肌肉提供能量，與胰島素一起調控著糖代謝的穩態[15]。此外，胰島素對胰高血糖素基因的表達具有負調節作用，但在2型糖尿病發病時，由于胰島α細胞的胰島素抵抗，使得胰島素不能抑制胰高血糖素基因的表達，導致循環中胰高血糖素的水平升高，從而升高血糖[16]。

2.7 脾腎虧虛導致腎臟對葡萄糖處理失調 中醫學認為，人之有生，全賴于氣，腎為生氣之根，脾為生氣之源，脾腎互濟，共同完成人體復雜的生命活動，對糖代謝也有至關重要的作用。腎為先天之本，脾為后天之本，脾腎的生理關系主要表現為先后天相互資生和水液代謝。在先后天相互資生方面，腎為精血之海，脾胃為水谷之海，腎主藏精，其所藏之精包括先天之精和后天之精，先天之精是臟腑陰陽的根本，生命之源，調節人體的生長發育和生殖功能的成熟；脾主運化，胃主受納，皆為倉稟之官，是后天之本，脾胃所化生水谷精微在腎陽的溫煦作用下布散全身，滋養五臟六腑，充養四肢百骸，有余者又歸于腎，充養先天之精，即所謂“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”(清·傅山《傅青主女科·妊娠》)。因此，腎的精氣有賴于脾胃水谷精微的培育和充養，才能充盈和成熟，而脾胃轉化水谷精微必須借助于腎陽的溫煦，脾腎健旺充盛，方能維持人體正常的生命活動。在水液代謝方面，腎主水，司開闔，主持和調節人體的水液代謝，而脾主運化水濕，其功能正常發揮需要有腎陽的溫煦蒸化，而腎主開闔作用又賴于脾氣的制約，即土能制水，脾腎兩臟相互協作，共同完成水液的新陳代謝。腎主一身之陽，脾陽根于腎陽，若腎陽不足不能溫煦脾陽，則致脾陽不振，若脾陽久虛，亦可使腎陽虛，終致脾腎兩虛。脾胃陽氣衰弱，元氣不足，清氣下陷于腎，使下焦離位相火上乘，陰火內燔，可出現“內熱”“中滿”之證，從而導致脾癉的發生。現代醫學研究表明，2型糖尿病患者存在腎臟糖代謝失調的情況，腎臟的葡萄糖重吸收功能增強，使血糖水平進一步升高，導致慢性高血糖，影響胰島β細胞功能，產生胰島素抵抗，減少組織器官對糖的攝取利用，增加微血管并發癥的風險[17]。

2.8 思慮傷脾導致神經遞質功能紊亂 《素問·陰陽應象大論》言：“脾在志為思。”正常的情志活動是脾臟健運的基礎，脾臟健運，水谷可化為精微，可保障氣血津液的生成，臟腑得養，方能維持人體正常的機體生命活動。《素問·舉痛論》言：“百病生于氣也……思則氣結……思則心有所存，神有所歸，正氣留而不行，故氣結矣。”氣結可影響脾胃氣機升降功能，導致脾失運化[18]。又腦為髓海，髓是神明活動的物質基礎，脾胃對津液氣血的轉輸作用保證了神志功能的正常發揮，一方面，脾運化水谷精微，可化生為髓，上充于腦，濡養腦髓；另一方面，脾胃居于中焦，通連上下，為氣機升降之樞紐，升則上輸于心肺頭目，降則下歸肝腎，氣機平衡，津液代謝正常，則不會產生痰飲等致病產物阻遏腦絡，從而保證神志正常[19]。若憂思氣結，思慮傷脾，導致脾運化水谷和升清作用失調，則腦髓不充，元神功能失調。現代醫學研究認為，腦是神經控制中心，特別是下丘腦，既是全身自主神經功能的樞紐，也是神經內分泌網絡的樞紐，通過神經遞質傳導，腦和內分泌系統組成一個相互作用、相互反饋的完整調節系統，并通過調節機體內環境以適應外環境[20]。糖代謝不僅受內分泌激素的調節，也受神經系統調節，兩者共同參與機體內糖代謝過程。肝臟和胰腺受內臟交感神經和副交感神經的雙重支配，交感神經興奮可增加肝糖原的輸出，促進胰島α細胞分泌胰高血糖素，抑制胰島素分泌。脂肪組織對糖的攝取同樣受交感神經的調節，交感神經興奮刺激脂肪組織的糖吸收。骨骼肌是利用血糖的主要組織，在寒冷刺激、運動后盡管胰島素濃度無改變甚至減少，但骨骼肌對血糖的攝取會明顯增加，其機制與交感神經活性增加有關。此外，交感神經還可經中樞神經系統介導致急性高血糖，如交感神經興奮可引起腎上腺髓質釋放腎上腺素、胰腺釋放胰高血糖素，這些激素作用于肝臟等相應受體，影響肝糖原輸出，升高血糖水平[21]。

3 小結

2型糖尿病的發生與脾密切相關，從脾探討2型糖尿病的病因病機，并通過分析脾功能失調與其現代醫學發病機制的內在關系，從多方面、多角度闡釋脾功能失調對糖代謝的影響，符合中醫藥現代化發展的要求，能為臨床治療提供更加完善的理論依據。另外，中醫藥雖然在從脾論治2型糖尿病方面具有潛在優勢，然而目前仍缺乏高級別循證醫學證據，仍需加強臨床基礎研究予以支持。