右旋氯胺酮的臨床應用研究進展

孫山蘇 綜述 徐志新 審校

海南醫學院第二附屬醫院麻醉科，海南 海口 570000

氯胺酮由于其致幻、譫妄、噩夢和呼吸道分泌物多等不良反應使其臨床應用受到限制。新近研究表明，右旋氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構體，其在藥代和藥效動力學、麻醉藥聯合應用和適用人群安全性等較氯胺酮有較大優勢，臨床應用范圍也已延伸到了抗抑郁、胃腸鏡診療、重癥監護治療領域，由于其生物利用度高使得傳統上的靜脈、肌肉以外給藥途徑的選擇也成為可能。本文對右旋氯胺酮的相關研究進展進行綜述。

1 右旋氯胺酮的研發

氯胺酮(ketamine)的前體是苯環己哌啶(phencyclidine，PCP)，1956年首先由Park Davis公司合成，臨床應用后出現多種不良反應，甚至發生術后嚴重且持續譫妄[1]，并且證明PCP 可以導致嚴重的并發癥及死亡[2]。隨后，在PCP研究的基礎上，Park Davis團隊于1962年合成了PCP 的短效衍生物，化合物CI-581[3]，即氯胺酮。與PCP 相比，在等量鎮痛劑量下，氯胺酮的藥效及作用是PCP 四分之一，但是鎮痛效果兩者相似[4]。1970年美國食品藥品管理局(FDA)批準氯胺酮用于臨床麻醉[5]。1983年，ANIS等[6]研究發現NMDA受體介導的突觸興奮性反應減少可能是氯胺酮鎮痛的基礎，證明了氯胺酮是一種NMDA 拮抗劑，NMDA 受體在大腦皮質和丘腦分布密度較大，參與中樞興奮性沖動的傳遞，而氯胺酮則可以通過阻斷感覺沖動在丘腦-新皮層系統的投射而產生麻醉作用。然而，氯胺酮還會使人體的意識與感覺暫時分離，即“分離麻醉”[7]等副作用，分離性麻醉是丘腦皮層結構激活減少，邊緣系統和海馬體活動增加的結果，其限制了氯胺酮的臨床使用。自20世紀90年代初開始，右旋氯胺酮作為氯胺酮的純右旋對映體應用于臨床鎮痛和麻醉，1997年艾司氯胺酮進入德國，隨后在部分歐洲國家上市[8]。2016 年，有研究表明靜脈輸注0.2 mg/kg 或0.4 mg/kg右旋氯胺用于難治性抑郁癥患者效果顯著[14]，并于2019 年右旋氯胺酮鼻腔噴霧劑分別被美國食品藥品管理局和歐洲批準用于治療難治性抑郁癥[9]。

2 右旋氯胺酮的藥代動力學和藥效動力學特點

氯胺酮可作用于NMDA 受體、阿片類受體、毒蕈堿乙酰膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、鈉通道、鈣通道等，兩種氯胺酮立體異構體通過相同的結合位點起作用，但親和力和效力不同。臨床上，右旋氯胺酮的麻醉效力大約是R(-)氯胺酮的三到四倍，這歸因于右旋氯胺酮具有對NMDA 受體上苯環利定結合位點更高的親和力[10]。并且右旋氯胺酮對阿片μ-受體和κ-受體的作用大約是R(-)氯胺酮的2～4 倍，而對阿片δ-受體沒有立體選擇性差異[11]。因此右旋氯胺酮產生麻醉和鎮痛作用所需的劑量更低，約為氯胺酮劑量的一半。與氯胺酮相似，右旋氯胺酮具有中樞性擬交感神經作用，可以導致心動過速、高血壓和心悸。全身麻醉時，右旋氯胺酮使用劑量為0.5～1 mg/kg，術中連續輸注劑量為0.5～3 mg/kg，而0.25～0.50 mg/(kg·h)的亞麻醉劑量連續輸注能使內臟痛誘發電位(VPEP)和接觸熱誘發電位(CHEP)幅值降低，提示具有鎮痛作用。有研究表明，在健康志愿者中相同鎮痛劑量的右旋氯胺酮精神副作用發生率比氯胺酮低，對注意力和初級記憶的影響小，恢復快[13]。另外，右旋氯胺酮是鼻內給藥良好候選藥物，因為其分子量相對較低(238 D)，更有利于鼻黏膜吸收[18]。與口服給藥相比，鼻內給藥避免首過肝臟代謝，提高了生物利用度。當右旋氯胺酮用于鼻腔給藥時，用藥劑量與氯胺酮相比可以減少50%[10]。有研究表明，口服給藥導致約20%的低生物利用度，而鼻內給藥途徑提供了高達45%的生物利用度[15-16]。鼻內給藥途徑為患者自我給藥提供了方便。IHMSEN等[12]發現，對10名健康男性志愿者應用氯胺酮和右旋氯胺酮，右旋氯胺酮的清除率為(26.3 mL·kg-1·min-1)明顯高于外消旋氯胺酮(14.8 mL·kg-1·min-1)，說明右旋氯胺酮比氯胺酮代謝快，并且蘇醒時間快。另外，右旋氯胺酮在氯胺酮中的清除率(18.5 mL·kg-1·min-1)低于以純異構體形式給藥時的清除率，這表明R(-)氯胺酮抑制右旋氯胺酮的清除。

3 右旋氯胺酮的臨床應用

3.1 抗抑郁治療的應用近年來越來越多研究提示右旋氯胺酮在抗抑郁方面比氯胺酮效果更確切，精神副作用更小，并且給藥途徑多，有靜脈給藥、口服給藥、鼻內給藥等。傳統的靜脈給藥是右旋氯胺酮抗抑郁治療的主要途徑，SINGH等[14]對29例難治性抑郁癥(teatment-resistant depression，TRD)患者采用單次靜脈注射右旋氯胺酮的方法，將受試患者隨機分配接受靜脈注射0.20 mg/kg或0.40 mg/kg并持續40 min以上的右旋氯胺酮或安慰劑，兩種劑量有效性分別為67%和64%，與靜脈注射氯胺酮療效相當，研究顯示低劑量(0.20 mg/kg)的右旋氯胺酮耐受性更好。FEDGCHIN等[20]研究表明，與靜脈注射途徑相比，右旋氯胺酮鼻噴霧劑作為一種新型、快速作用的抗抑郁藥物用于TRD患者安全、有效。另一項研究發現，在18例MDD患者中進行的單劑量鼻內氯胺酮50 mg聯合常規抗抑郁藥物的試驗結果與靜脈注射氯胺酮的結果相當，且副作用最小[17]。最近有研究表明，在67例TRD患者中進行的一項安慰劑對照隨機試驗顯示，鼻內給藥右旋氯胺酮28 mg、56 mg或84 mg聯合口服抗抑郁藥物治療可產生強有力的、快速的抗抑郁效果，其劑量為56 mg和84 mg，安全性與靜脈注射氯胺酮0.5 mg/kg 的安全性相當[21]。靜脈注射右旋氯胺酮能對抑郁癥患者顯示出強大、快速的抗抑郁作用，療效確切，但是如果在圍手術期鼻內給藥右旋氯胺酮與靜脈注射相比要相對不可控，需要進一步的臨床試驗驗證鼻內給藥右旋氯胺酮是否優于靜脈注射。

3.2 胃腸鏡手術中的應用右旋氯胺酮具有麻醉、鎮痛和擬交感神經特性，已知比其他鎮靜劑引起較少的心肺功能抑制。在胃腸道手術內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)中，相比過去通過靜脈注射丙泊酚與阿片類藥物聯合進行深度鎮靜，聯合右旋氯胺酮能減少丙泊酚與阿片類藥物使用劑量，滿足手術要求的鎮靜和鎮痛水平，循環波動和呼吸抑制副作用也更少。EBERL 等[24]隨機對照多中心試驗中，對年齡≥18 歲，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級接受內鏡逆行胰膽管造影術的166 例患者進行了研究，發現右旋氯胺酮和丙泊酚的協同作用減少了單個藥物的劑量，從而在逆行胰膽管造影術中提供了比與阿片類藥物聯合更好的安全性和滿意度。EBERL 等[25]另一項研究表明，與丙泊酚靶控輸注TCI 和阿芬太尼的鎮靜作用相比，丙泊酚靶控輸注(TCI)和右旋氯胺酮用于內鏡逆行胰膽管造影術的鎮靜作用可減少15%的丙泊酚用量，低劑量右旋氯胺酮可降低美國麻醉醫師學會Ⅰ級和Ⅱ級患者ERCP 期間鎮靜所需的丙泊酚總量，而不影響恢復時間、患者和內鏡醫師的滿意度、副作用以及呼吸或心血管不良事件。WANG等[26]研究表明，在接受無痛胃鏡檢查的患者中單劑量給藥0.5 mg/kg 的右旋氯胺酮通常是安全的，可以使用相對小劑量的右旋氯胺酮代替氯胺酮進行常規治療，并且沒有性別差異。總之，右旋氯胺酮用于胃腸鏡手術具有一定的安全性，并且能減少丙泊酚的使用劑量，從而減少大劑量丙泊酚產生的呼吸抑制等副作用。

3.3 重癥醫學科(ICU)中的應用在ICU進行機械通氣的患者多數需要持續鎮痛鎮靜以保持舒適，耐受機械通氣，防止意外拔管或拔脫靜脈通道。右旋氯胺酮比外消旋氯胺酮具有更強的鎮痛作用，副作用更少，在重癥監護病房中可以起到良好的鎮痛鎮靜作用。由于氯胺酮對NMDA受體拮抗作用，抑制缺血再灌注導致鈣流入細胞致細胞凋亡病理生理過程的核心環節，對于腦外傷患者，在嚴重的腦外傷中，擴散性去極化(導致神經活動喪失)是預后不良的獨立預測因子，右旋氯胺酮具有有效的臨床神經保護作用。HERTLE 等[27]回顧性研究，對115 例需要手術的急性腦外傷患者調查了不同鎮靜劑和鎮痛劑對擴散去極化的影響，發現右旋氯胺酮比其他藥物如咪達唑侖、芬太尼、丙泊酚和嗎啡等產生更大的擴散去極化減少，而這種去極化擴散正是導致神經元活動喪失且預后不良的獨立預測因素。對于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及哮喘患者，接受無創通氣的COPD 患者中，右旋氯胺酮可與低劑量丙泊酚或咪達唑侖聯合用于短期鎮靜，以減輕躁動和面罩不耐受，特別是在治療開始時，因為它不影響呼吸驅動，右旋氯胺酮可以保護無癥狀的哮喘患者發生嚴重支氣管痙攣，還可以有效緩解麻醉前已經有呼吸問題的患者的支氣管痙攣[28]。對于失血性休克患者，右旋氯胺酮可以應用于潛在的血液動力學不穩定患者的麻醉誘導，在這種情況下，擬交感神經血液動力學效應是特有的優勢，而對于由于冠狀動脈缺血引起等心源性休克，右旋氯胺酮則通過增加后負荷來穩定平均動脈壓，對于深度休克患者，右旋氯胺酮的擬交感作用可能不存在[29]。對于膿毒癥患者，右旋氯胺酮促進腎上腺釋放兒茶酚胺，促進可的松釋放等[28，30]。對于需要長期鎮靜的患者如燒傷患者，右旋氯胺酮與鎮靜劑如咪達唑侖、丙泊酚和可樂定的聯合使用，或者與瑞芬太尼等阿片類鎮痛藥合用，可以預防痛覺過敏并減少長期使用這些鎮痛藥和鎮靜藥的劑量，從而使停藥過程更容易[28]。對于兒童患者，FLINT 等[31]研究，對25例兒科重癥監護病房的兒童在機械通氣期間連續靜脈泵注0.3～3.6 mg/kg·h的右旋氯胺酮鎮靜，結果顯示兒童藥代動力學的顯著變異性使持續鎮靜時劑量選擇變得復雜，右旋氯胺酮在兒童中產生不可預測的長期鎮靜作用。總之，右旋氯胺酮是一種有效的鎮痛劑，可以消除阿片類藥物引起的痛覺過敏，可用于鎮痛、鎮靜和麻醉，這種藥物的鎮靜和麻醉作用是劑量依賴性的。但右旋氯胺酮用于兒童重癥監護病房的有效性還需進一步深入研究。

3.4 在小兒麻醉中的應用小兒作為一種特殊群體，給藥劑量、并發癥發生率等均有別于成人。右旋氯胺酮用于小兒麻醉相比消旋體氯胺酮的副作用顯著降低，特別是在精神藥物不良反應方面，并且能提供良好的鎮痛、鎮靜，蘇醒時間快，同時保持自主呼吸和心肺穩定。右旋氯胺酮具有保護氣道反射相對保留。不良的呼吸事件，如喉痙攣的發生非常罕見，其報告率為0.4%～0.7%，因此可能逐步取代消旋體氯胺酮[32]。SAUER等[33]研究發現，對于在兒科門診進行經食管超聲心動圖(TEE)操作的患兒，使用阿托品、咪達唑侖、右旋氯胺酮和丙泊酚的組合可以完全實現鎮靜標準的目標，即減少丙泊酚相關的注射疼痛、優化檢查條件、對沒有相關基礎病的患者高度安全、能達到4 h后出院。BUNT等[34]對回結腸腸套疊接受靜液壓復位并接受嗎啡鎮痛(n=37)或右旋氯胺酮鎮靜(n=20)的患兒進行了回顧性病例隊列比較研究，結果顯示，使用右旋氯胺酮鎮靜的成功率為90%，而使用嗎啡鎮痛的成功率為70%，使用右旋氯胺酮鎮靜的復發率為10%，而使用嗎啡鎮痛的復發率為15%。右旋氯胺酮組住院時間中位數為1.5 d，而嗎啡組為2 d。嗎啡鎮痛雖然鎮痛有助于減輕疼痛，但它并不能減少孩子對侵入性手術的恐懼，壓力、不適、不熟悉的環境和疼痛可能會導致孩子抵抗。與嗎啡相比，右旋氯胺酮用于腸套疊靜液壓復位的程序性鎮靜可提高成功率，縮短手術時間和住院時間。NEMETH 等[35]一項前瞻性研究，對100 例0.3～16 歲需要急性疼痛治療和緊急止痛和/或鎮靜治療的兒科患者進行了調查，結果顯示芬太尼、右旋氯胺酮和咪達唑侖的鼻內給藥可以快速地實現鎮痛和鎮靜效果，并且未發現明顯的循環、呼吸或其他嚴重不良事件。因此，對于小兒給予右旋氯胺酮，最大的優點在于舒適化治療的同時縮短住院時間，并且具有一定的安全性。

4 右旋氯胺酮的其他給藥途徑及不良反應

4.1 其他給藥途徑右旋氯胺酮傳統上可以通過靜脈注射、肌肉注射靜脈等多種途徑給藥。其中靜脈途徑是右旋氯胺酮輸注的主要形式。吸入霧化氯胺酮是一種相對較新的氯胺酮給藥途徑。有研究結果顯示了吸入氯胺酮安全性和可行性[22]。霧化吸入右旋氯胺酮可以快速吸收到體循環中，規避靜脈給藥的限制，以最快的速度吸收除靜脈注射以外的任何給藥途徑，可以在非臨床環境中提供快速、簡便、無痛的治療方法。2019年，JONKMAN等[23]建立霧化吸入氯胺酮的藥代動力學模型，對19名健康志愿者進行了三次遞增劑量的吸入性右旋氯胺酮(劑量從25 mg增加到100 mg)，然后進行單次靜脈注射右旋氯胺酮20 mg，并獲得了氯胺酮和去甲氯胺酮的動脈濃度，發現在測試的濃度范圍內，由于劑量依賴性和劑量依賴性生物利用度降低，吸入的右旋氯胺酮損失高達50%，但是吸入右旋氯胺酮期間或之后未觀察到呼吸不良事件。因此，霧化吸入右旋氯胺酮的臨床應用還需進一步深入研究。

4.2 不良反應右旋氯胺酮最常見的不良事件(即頭痛、惡心、解離)是短暫的。右旋氯胺酮由于有中樞擬交感神經作用，在大多數情況下會導致血壓升高和心率增快[36]。在抗抑郁治療的過程中，右旋氯胺酮也顯示了一些不良反應。VOLLENWEIDER等[39]研究結果顯示，右旋氯胺酮會產生精神病性反應，包括人格解體和幻覺，而R(-)氯胺酮在相同劑量的相同受試者中不會產生任何精神病性癥狀。SINGH等[37]一項雙盲、多中心對照試驗研究，右旋氯胺酮(靜脈輸注0.2 mg/kg和0.40 mg/kg)在難治性抑郁癥患者中顯示出快速和強有力的抗抑郁作用(2 h內)，但是出現了頭痛、惡心和解離等不良反應。另外，在新生鼠接觸地塞米松后，R(-)氯胺酮比右旋氯胺酮產生更持久的抗抑郁作用并且副作用更小[19]。最近，LEAL 等[38]研究表明，靜脈輸注R(-)氯胺酮(0.5 mg/kg，持續40 min)可在MDD 病耐治療患者中產生快速和持續的抗抑郁作用，并且解離等副作用較低。總之，R(-)氯胺酮產生的副作用相比右旋氯胺酮小，在抗抑郁治療方面可能會優于右旋氯胺酮，但R(-)氯胺酮臨床研究報道少，還需進一步深入研究。

5 總結

綜上所述，右旋氯胺酮作用位點和藥理特性與消旋體氯胺酮相同或相似，但右旋氯胺酮對NMDA受體具有更高的親和力，麻醉和鎮痛作用也更強，并且右旋氯胺酮比消旋體氯胺酮產生較少的精神副作用，特別是在小兒麻醉方面，右旋氯胺酮與鎮靜藥的聯用能提供快速、舒適、安全的麻醉效果。右旋氯胺酮已逐漸開始在抗抑郁、胃腸鏡診療、ICU 等方面臨床應用，取得較消旋體氯胺酮更好的效果，在未來很有可能替代氯胺酮，右旋氯胺酮新劑型開發臨床應用前景將更為廣闊。