偏頭痛與CGRP、5-HT、ET-1的研究進展

張雷雷 毛艷 楊琳

偏頭痛男女發病比例約為1∶3，給很多家庭和政府帶來負面影響[1]。根據2018年全球疾病負擔(GBD)研究，<50歲人群致殘的最主要原因是偏頭痛[2]。國際頭痛學會將偏頭痛定義為持續4 h～3 d的頭痛，同時伴有：單側局限性、搏動性、中重度疼痛強度和運動性加重[3]。偏頭痛患者一個月中遭受著2周以上慢性頭痛的折磨，偏頭痛幾乎總是在頭痛開始前幾個小時出現先兆期，最常見的癥狀是疲勞、胃腸道問題和情緒變化，這些癥狀可以持續整個偏頭痛發作[4]。頭痛通常伴隨著一個恢復期或后遺癥期，其特征是疲勞和持續的感覺障礙。總之，偏頭痛患者通常在頭痛之前、期間和之后的很長一段時間內喪失能力。偏頭痛在人群中高發病率是該病的特點之一。據統計，男性和女性在偏頭痛中所占百分比分別為18%和43%[5]。讓人們出乎意料的是，WHO將嚴重偏頭痛納入最高殘疾人群，另外它也包括四肢癱瘓、癡呆和活動性精神病。可見，偏頭痛對我們人類社會發展所產生的影響。本文探討當前偏頭痛與降鈣素原基因相關肽(CGRP)關系的證據，以及相關藥物的治療作用。

1 CGRP與偏頭痛

CGRP參與調節心血管系統、調節傷害性輸入、介導神經源性炎癥。人和嚙齒動物中有兩種形式的CGRP受體，α-CGRP主要存在于心血管系統，β-CGRP受體主要存在于胃腸道。其中α-CGRP受體主要參與傷害性傳遞和偏頭痛的病理生理過程[6]，CGRP與其受體結合參與偏頭痛的發生。現有理論認為偏頭痛發作主要是與先兆癥狀和下丘腦激活密不可分，當下丘腦激活后，隨之三叉神經尾核(TNC)被激活，這導致三叉神經節(TG)的激活(很可能是單側的)，以及降鈣素基因相關肽(CGRP)的釋放。當CGRP與受體結合時，突觸后神經元放電增加，導致疼痛加劇并被發送到大腦[7]。在腦膜中，CGRP可能通過觸發肥大細胞釋放神經元致敏劑而導致神經源性炎癥，進而引起硬腦膜血管舒張增加。腦膜神經活動的調節可能觸發一個反饋回路，最終使傷害感受器的外周致敏。CGRP激活Aδ纖維上的降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白(CLR/RAMP1，CGRP受體)。CGRP受體激活腺苷酸環化酶(AC)，增加細胞內環磷酸腺苷(cAMP)。cAMP的增加導致超興奮性和超極化激活的環核苷酸門控(HCN)通道的激活。同時增加了Aδ纖維產生動作電位的開放概率，Aδ纖維返回TNC并被進一步感覺為疼痛。更重要的是，δ-纖維的敏化可能導致正常的刺激，如觸摸被感覺為疼痛[7]。即偏頭痛的發生和CGRP與α-CGRP受體結合導致硬腦膜血管舒張增加致使疼痛信號加劇有關。

1.1 CGRP與偏頭痛的臨床關聯證據 臨床研究對CGRP與偏頭痛的關系進行了佐證，一部分患者中CGRP是誘發偏頭痛的必要和充分條件。20世紀90年代的一項研究中發現CGRP含量在偏頭痛發作期患者血液中明顯高于正常人[8]。之后應用一氧化氮誘發的偏頭痛發作時，CGRP在血清、唾液含量升高，同時應用三聯胺，不僅降低了CGRP水平，還緩解了偏頭痛疼痛程度[9,10]。另外慢性偏頭痛患者也會出現血液和腦脊液中CGRP水平的升高[11,12]。有關報道顯示當CGRP注射到偏頭痛患者中時，大多數患者會出現延遲性偏頭痛樣頭痛，沒有偏頭痛的患者也會出現輕度頭痛，應用舒馬曲坦治療偏頭痛后CGRP水平正常化[13]。一項對雄性和雌性大鼠中的實驗顯示CGRP在偏頭痛中的作用包括眶周機械性痛覺異常、光敏感和焦慮樣行為，同時顯示雌性大鼠更容易受到CGRP的影響[14]，這與偏頭痛發生率在男女性別差異上相呼應。

1.2 偏頭痛與CGRP相關藥物的研究

1.2.1 CGRP受體拮抗劑:明確偏頭痛與CGRP的關系后，一些生物制藥公司著手于治療性CGRP受體拮抗劑的研發。關于CGRP對偏頭痛的治療主要是間接的抑制或減少CGRP在神經元中的釋放以緩解疼痛。一項關于鼻內西維酰胺治療急性偏頭痛的雙盲研究，予以20 μg或者150 μg，4 h后兩種劑量治療的患者，72.7%的疼痛嚴重程度減輕，33.0%的患者無疼痛，但是該藥物有著嚴重的不良反應，如流淚和鼻黏膜的灼傷，未能廣泛應用于臨床[15]。2004年，在一項國際性、多中心、隨機、雙盲分配的關于BIBN4096BS臨床試驗中，在劑量為2.5 mg，緩解率為66%，顯著高于對照組，同時2 h無疼痛發生，緩解頭痛復發，改善自主神經癥狀，其常見不良反應是感覺異常，比起其治療作用，能為患者所接受[16]。當我們面對偏頭痛患者急性發作時，CGRP拮抗劑是一種有效治療手段，該受體拮抗劑開辟了偏頭痛治療的新道路。

另一項研究新的CGRP受體拮抗劑MK-0974的出現，予以不同劑量口服治療偏頭痛，其2 h后疼痛緩解率為300 mg 68.1%，而安慰劑為46.3%，其中600 mg 也顯示出明顯的治療作用，并且有著口服的明顯優勢，且隨著劑量增加，其不良反應并未隨著提升，對偏頭痛治療有效且普遍耐受[17]。隨后對MK-0974(telcagepant)的耐受性與佐米曲坦相比較，結果顯示：MK-0974 300 mg在緩解頭痛方面優于安慰劑，MK-0974 300 mg和5 mg佐米曲普坦療效等同，同時其還能降低恐懼感、畏光、惡心，不良反應與安慰劑類似[18]。隨后在該藥物的Ⅲ期臨床研究中顯示：telcagepant 300 mg可有效緩解2 h疼痛和其他偏頭痛癥狀，并提供長達24 h的持續疼痛自由度[19]。于2014年后期對telcagepant對偏頭痛預防是否有效的一項試驗，其中多名患者丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高≥3倍正常上限，由于肝毒性該試驗被終止[20]。

因此更加安全的藥物亟待出現，另一種CGRP受體拮抗劑BI 44 370 TA的Ⅱ期研究結果顯示(400 mg 口服)和依曲普坦40 mg療效相近，且二者的不良事件發生率均較低，而且BI 44370 TA在治療急性偏頭痛時具有劑量依賴性[21]。接著CGRP受體拮抗劑MK-3207也被應用臨床試驗，劑量為200 mg時2 h疼痛自由度顯然優于安慰劑，也具備著CGRP類藥物普遍的臨床耐受性[22]。層出不窮的CGRP受體拮抗劑的出現，以及二期試驗的成功，證實CGRP與偏頭痛的發生存在明確的相關性。一種有效的、選擇性的、競爭性的CGRP受體拮抗劑BMS-927711問世，它有著明顯的療效，并且沒有血管收縮作用，3個組別試驗劑量在統計學上明顯優于安慰劑，無與治療相關的不良事件，無死亡，無與AE相關的停藥，它的安全性無可置疑[23]。偏頭痛治療應用CGRP受體拮抗劑的過程中，已經明確證明其是偏頭痛的有效治療靶點，其療效、安全性在其他藥物面前有著明顯的優勢，并對單克隆抗體的開發提供依據。

1.2.2 單克隆抗體:單克隆抗體是G.J.F克勒和C.米爾斯坦發明的。而LBR-101是首個與降鈣素原相關肽相結合的完全人源化單克隆抗體，其第一階段試驗試觀察受試者對其安全性和耐受性，兩次給藥(第1天，第14天)，LBR-101單次靜脈注射劑量從0.2～2 000 mg，多次注射劑量300 mg，其安全性和耐受性良好，同時未能測試出其最大耐受劑量，雖有報道的嚴重不良反應“胸主動脈瘤”，似乎與該受試者隱瞞患有Ehlers-Danlos綜合征有關[24]。在對TEV-48125預防性治療慢性偏頭痛的2b期試驗，表明每28天皮下注射一次225 mg TEV-48125是安全的和有效的，其明確了注射周期，應當對TEV-48125進一步開發[25]。AMG 334預防發作期偏頭痛2期試驗中，主要終點是每月偏頭痛的變化從基線到12周雙盲治療階段的最后4周的天數，使用AMG 334 70 mg時，臨床治療效果顯著優于安慰劑，70 mg時最常見的不良反應是鼻咽炎，疲勞和頭痛，首次明確了AMG 334可能是預防偏頭痛的潛在療法[26]。但需要進一步的研究來了解AMG 334的長期療效和安全性，以及該研究在現實環境中的適用性。預防發作性偏頭痛的潛在療法應用70 mg AMG 334可能是一種選擇。

隨著研究推進，一項關于單克隆抗體Fremanezumab (即 TEV-48125)對慢性偏頭痛預防性治療為期12周試驗中，其頭痛發生率低于安慰劑，與其他預防性治療不同，包括半衰期支持較長的作用時間和較長的劑量間隔，其每月或者每季度皮下注射一次對預防慢性偏頭痛有效，Fremanezumab不在肝臟中代謝，通過分解成較小的肽或氨基酸而消除，不良反應見于注射部位[27]。當面對那些對于未滿足需求且治療選擇很少的難治性偏頭痛患者，皮下注射140 mg Erenumab可能是一種選擇[28]。隨著對Fremanezumab的繼續開發，遇到以前對多達四類偏頭痛預防藥物沒有反應的難治性偏頭痛患者中有效且耐受良好，又多了一種選擇[29]。應用單克隆抗體治療偏頭痛，從確定的周期內注射，到是潛在的預防治療手段，再到對慢性難治性偏頭痛的治療，其對偏頭痛的治療作用毋庸置疑，也驗證了CGRP在偏頭痛病理生理的重要作用。并且其安全性普遍與安慰劑相似，不良反應多位于注射部位，多是輕癥，很少有嚴重不良反應，有著充分應用于偏頭痛患者的臨床價值。

2 五羥色胺(5-HT)與偏頭痛

5-HT最初參與偏頭痛是源于20世紀70年代的一個假設，其與偏頭痛發作相關的5-羥基吲哚乙酸(5-HT的代謝物)增加有開創性的觀察。5-HT強大的血管收縮作用，對由于血管舒張引起的偏頭痛，這無疑是矛與盾的較量。在對偏頭痛與5-HT4受體關系的研究中，比較15例偏頭痛患者和16例對照組，結果顯示偏頭痛患者的皮質5-HT4受體結合率顯著低于對照組，由于5-HT4受體結合的藥理學研究表明與大腦5-HT水平呈負相關，偏頭痛患者5-HT4受體結合降低提示大腦5-HT水平升高，并且該項研究支持5-HT能系統參與偏頭痛的病理生理過程，但與目前認為偏頭痛是大腦5-HT水平低的綜合征的假設相反。高腦5-HT水平可能代表偏頭痛大腦的特征，也可能是偏頭痛發作的結果[30]。

也有學者通過微生物群-腦腸軸的關系解釋5-HT與偏頭痛的關系，共生微生物可能通過其代謝物腸道大分子作用于偏頭痛疾病靶點。在對飲食中色氨酸攝入量與偏頭痛的關系研究表明，每天攝入0.84～1.06 g色氨酸的受試者患偏頭痛的幾率比每天攝入0.56 g色氨酸的受試者降低了約54%～60%[31]，這可能與色氨酸作為5-HT前體有關。因為5-HT的產生離不開色氨酸在腸道中的代謝，所以大腦中的5-HT的含量取決于體內色氨酸的多少。腸道微生物群對體內5-HT的影響可能通過細菌對相關酶和色氨酸的合成有關[32]。在一項長達8～10周對慢性偏頭痛和發作性偏頭痛的患者每天服用14種益生菌混合物的隨機雙盲對照試驗中，盡管選定的炎癥生物標記物的血清水平沒有顯著變化，但補充益生菌顯著改善了偏頭痛患者頭痛的頻率和嚴重程度[33]。也有相關研究顯示補充含有7種細菌的益生菌混合物可以減少大約1/4的偏頭痛發作頻率，還可以降低偏頭痛相關的殘疾[34]。研究者通過微生物對色氨酸的代謝在腦腸軸-偏頭痛的變化中解釋5-HT對偏頭痛的影響，雖然有文獻報道支持，但是缺乏直間證據，需要加大對其研究。5-HT與偏頭痛的關系可能和垂體性腺軸的調節有關[35]。無先兆月經相關性偏頭痛，與激素變化密切相關，尤其是月經周期中雌激素的停用激素預防在這些實體中的有效性得到確認。

2.1 偏頭痛與5-HT相關藥物研究 在對偏頭痛與舒馬曲坦疾病與藥物作用靶點的數據挖掘中發現，舒馬曲坦主要通過HTR1B、HTR1D、HTR1A、HTR1F等受體參與偏頭痛急性期的治療作用，其中最顯著的為HTR1B/HTR1D。眾所周知，舒馬曲坦(5-HT1B/1D受體激動劑)直到現在，一直是治療偏頭痛的唯一“偏頭痛特異性”藥物。舒馬曲坦也是第一個被批準用于偏頭痛急性發作治療的藥物[36]。接下來對舒馬曲坦與5-HT1B受體的研究中，Deen等[37]發現偏頭痛發作期間服用臨床相關劑量的舒馬曲坦與5-HT1B受體結合的統計學顯著減少相關，對應于中心5-HT1B受體的占用率為16.0%。這些數據表明，舒馬曲坦穿過血腦屏障，與中樞5-HT1B受體結合，但不能排除大腦5-HT持續釋放對低結合的貢獻，偏頭痛發作相關的結合減少可能表明偏頭痛發作與內源性5-HT的增加相關。此外，研究證明偏頭痛發作時大腦5-HT水平升高，這也提示偏頭痛發作可能部分是由內源性腦5-HT升高引起的[37]。不同濃度的5-HT 1B/1D受體可能對血管的調節作用截然相反。過去的一項研究表明，5-HT 1B/1D受體的激活可擴張小動脈(<200 μm)并收縮大動脈(>200 μm)。舒馬曲普坦在低濃度下顯著和系統地擴張牛的小動脈，而在高濃度下，促進血管收縮。有趣的是，低濃度舒馬曲坦通過激活5-HT 1B/1D受體提高皮瓣成活率,這種作用是通過一氧化氮合酶途徑介導的，這可能是舒馬曲坦低濃度對小動脈調節作用產生的[38]。

對一種缺乏血管收縮作用的新藥的研究導致了利米地坦的發展，這是一種高選擇性的5-HT1F受體激動劑，與其他5-HT受體亞型的相互作用最小。利米地坦被認為是第一個新藥物類別，神經作用抗偏頭痛劑(NAAMA)的成員。與安慰劑相比，Ⅱ期和Ⅲ期試驗顯示出優越性，并且沒有典型的曲普坦相關不良事件(AEs)。大多數AEs與中樞神經系統有關，這取決于血腦屏障的高滲透性和輕到中度的嚴重程度[39]。與血管收縮劑5-HT1B受體相比，利米地坦對5-HT1F受體有更高的親和力。這一點在迄今為止進行的臨床前研究中得到了證實，在臨床試驗中，健康個體和患者沒有報告由于使用血漿抑制素(利米地坦)治療而引起的心臟事件，盡管需要在更大的隊列中得到證實。血漿抑制素穿過血腦屏障，可能在三叉神經細胞表達的5-HT1受體上起中樞和外周作用。它是一種耐受性良好的化合物，不會引起重大不良反應[40]。這對兼有心血管疾病的偏頭痛患者是一個有利的選擇。

對利米地坦的臨床研究報道具體如下：Ferrari等[41]在對利米地坦治療偏頭痛臨床隊列研究中，發現靜脈注射20 mg或更高劑量的利米地坦對偏頭痛的急性治療有效，該療效是通過非血管，主要是神經機制介導的。利米地坦是一種新型、高選擇性、強的5-HT1F受體激動劑，缺乏血管收縮活性的藥物。并且利米地坦通常耐受性良好，不良反應報告一般都很輕微。僅有頭暈、感覺異常和沉重的感覺(通常是四肢)是更常見的。隨后在一項對利米地坦有效性和安全性的2期臨床試驗中，主要終點是2 h頭痛緩解的劑量反應，305名患者接受利米地坦治療(50 mg,n=79，100 mgn=81，200 mgn=69，400 mgn=68納入初步分析)。2 h頭痛反應率與血漿抑制素劑量呈線性關系(P<0.0001)。與安慰劑組相比，每種利米地坦治療劑量均可顯著改善2 h的頭痛反應(P<0.05)。最常見的不良反應與中樞神經系統有關，包括頭暈、疲勞、眩暈、感覺異常和嗜睡。表明口服利米地坦治療偏頭痛安全有效[42]。緊接著在3期臨床試驗中，主要目的是評估利米地坦與安慰劑相比，每一劑量的利米地坦在給藥后2 h內患者頭痛無疼痛和最煩人癥狀無的比例，結果顯示，2 h時，利米地坦與疼痛緩解顯著相關(P<0.05)。大多數不良反應還是與中樞神經系統有關，和2期研究類似。在給藥后2 h，在所有受試的口服劑量下，利米地坦對偏頭痛的急性治療有效。療效和安全性與前3期研究[43]一致。在對利米地坦與其他預防偏頭痛共同使用時，觀察其療效和安全性，結果顯示：在使用預防藥物的患者中，與安慰劑組相比，所有的利米地坦劑量在2 h內使更多的患者無痛(P<0.05)。使用或不使用偏頭痛預防藥的患者的主要療效結果(2 h無疼痛)、主要次要療效(2 h無最煩人癥狀)和所有其他療效結果沒有顯著差異(所有相互作用P≥0.1)。使用和不使用預防性藥物的患者的不良事件發生率相似。意味著在同時使用偏頭痛預防藥物的患者中，利米地坦比安慰劑更有效地治療偏頭痛。對于使用和不使用預防性藥物的患者，利米地坦的療效和安全措施相似[44]，進一步驗證了利米地坦的安全性。Loo等[45]用第二劑量評估利米地坦治療偏頭痛的療效和安全性，發現第二次服用利米地坦對頭痛復發有一定療效。第二劑量的利米地坦對搶救治療沒有明顯的益處。無論第二次給藥是利米地坦還是安慰劑，不良事件的發生率是相似的[45]。為了評估利米地坦對偏頭痛治療1年的安全性和有效性，這項長期研究的中期結果顯示，間歇性血漿抑制素(100 mg和200 mg)對偏頭痛的急性治療在1年內具有良好的耐受性和有效性，EAEs的發生率隨頭痛次數的增加而降低。未觀察到與治療相關的嚴重不良事件，也未觀察到可能由血管收縮引起的心血管TEAEs。對于兩種利米地坦劑量，在研究期間和治療后的發作期間，療效測量通常是一致的[46]。Ashina等[47]對利米地坦2項3期試驗的綜合結果顯示，與安慰劑組相比，用利米地坦治療偏頭痛發作的患者的療效更早。一些有效的措施，如疼痛緩解，在100或200 mg利米地坦治療后30 min的第一次評估中就顯示出了改善[47]。上述試驗為利米地坦臨床應用提供了證據。利米地坦是一種5-HT1F受體激動劑，2019年10月，美國FDA批準了50 mg和100 mg的利米地坦片，用于成人偏頭痛伴或不伴先兆的急性治療[48]。

3 ET-1與偏頭痛

ET-1是一種21-氨基酸肽，由血管內皮細胞和身體許多其他細胞產生[49]。它以旁分泌的方式作用于血管平滑肌細胞(VSMC)，通過VSMC-ET亞型a受體(ETAR)和ET亞型B受體(ETBR)介導產生強大的血管收縮作用。另有研究證實ETR-A 在平滑肌細胞中表達，ETR-B在內皮細胞中表達,此外，表明血管CNP/GC-B的存在人血管壁中，與ET-1/ETR-A和ETR-B系統以及局部腎素-血管緊張素系統在人血管中的協同作用[50]。它還通過ETBR在內皮細胞上以自分泌方式作用，誘導一氧化氮(NO)和前列環素的釋放，進而導致血管舒張。有學者認為偏頭痛先兆是由ET-1觸發的。這一假設是基于偏頭痛發作早期血漿ET-1水平升高的報告，以及ET-1作用于皮質表面可能導致皮質擴散去極化，這是偏頭痛先兆的潛在電生理現象[51]。有趣的是，在關于ET-1誘導偏頭痛先兆的大鼠模型中發現，在10 nm～1 mm濃度范圍內，內皮素-1調節CSD的增殖速率、穩態(直流)電位和細胞外K+濃度的變化，同時顯示ET-1通過血管擴張劑(NO-供體)誘導CSD的發生，研究認為ET-1可能是內皮刺激和偏頭痛先兆之間神秘聯系的候選者[52]。在對傳統中藥川芎香附(CRCR)在偏頭痛作用機制的研究中發現，CRCR對偏頭痛有顯著的治療作用，其機制是可能增腦血量，調節體內ET-1、5-HT等的釋放所產生的[53]。也側面證實ET-1可能參與了偏頭痛的發生。ET-1在偏頭痛發作誘導中起主要作用，偏頭痛患者無論有無先兆，血漿ET-1水平均升高，以發作期急性期升高最為顯著。ET-1與偏頭痛的遺傳關系已有報道，尤其是EDNRA基因。動物實驗表明，ET-1可能通過ETA受體介導的機制誘導CSD，可能是血管收縮性缺血。理論上，ET-1可能觸發CSD易感患者的先兆期。此外，ET-1可能上調已知的偏頭痛誘導內源性物質的水平，因此可能參與偏頭痛的頭痛階段[54]。與之相反的是，Hougaard等[55]通過靜脈注射ET-1研究，14名患者接受了靜脈注射ET-1，結果顯示在輸注后24 h內，沒有患者出現偏頭痛先兆癥狀或偏頭痛。表明ET-1不太可能通過血管刺激引起偏頭痛先兆或者通過頸動脈穿刺等血管刺激和血管病理條件誘發偏頭痛先兆不太可能由ET-1介導[55]。這或許也可能和注射部位遠離中樞系統和血腦屏障有關對偏頭痛基因靶點研究中，也應證了ET-1與偏頭痛關系。在對法國老年偏頭痛人群中對ETA型受體基因多態性和偏頭痛關系的調查中，在超過90%的樣本中檢測到了ET-1、ETA型(ETA)和B型受體基因的5個多態性，但ETA(2231a/G)多態性是唯一與偏頭痛顯著相關，其中G等位基因拷貝數的增加，偏頭痛患病率呈下降趨勢，在有嚴重頭痛家族史的受試者比沒有嚴重頭痛家族史的受試者中更明顯[56]。同樣的是，在一項針對ETA型受體等位基因(EDNRA-231A)與偏頭痛meta分析研究中，用95%置信區間(CIs)的相對危險度(RR)評估關聯性，用固定或隨機效應模型確定遺傳關聯的強度，結果顯示偏頭痛患者與AA基因型對照組與AG+GG基因型對照組相比有顯著性差異，表明EDNRA-231G>a多態性與偏頭痛呈正相關，ETA型受體可能是偏頭痛神經血管擴張劑的調節因子[57]。有文獻發現偏頭痛、頸動脈剝離、纖維肌發育不良和高血壓、冠狀動脈疾病與ET-1基因(EDN1)表達的遠端調節因子有關，在適當的血管床上選擇性調節ET-1的功能可能被證明在治療疾病中是有用的，如冠心病、偏頭痛、頸動脈夾層、纖維肌發育不良和高血壓[58]。ET-1在偏頭痛病理生理的作用是明確的，需進一步研究它在偏頭痛中的作用機制，開發出相關抗偏頭痛藥物，解決臨床問題。

CGRP在將來有可能首先成為對偏頭痛診斷的重要生物標志物。CGRP拮抗劑對偏頭痛患者就是一種新的選擇，特別是在臨床有效性、長效性、安全性、耐受性已經得到證實，臨床不良反應多與安慰劑相似，且在國外已被應用于臨床。CGRP單克隆抗體對慢性、難治性偏頭痛治療作用也得到臨床證實。對5-HT1B/1D受體的開發，使得第一種特異性治療急性偏頭痛曲普坦類藥物的誕生。由于曲普坦類藥物強烈的縮血管機制，導致其不能被應用于心血管疾病兼偏頭痛的患者中。但從對HTR1F的開發，到50/100 mg規格的利米地坦通過FDA批準應用于臨床，為偏頭痛患者又提供了選擇。最后通過病理生理和基因兩方面對ET-1在偏頭痛的作用進行了總結。然而CGRP、5-HT、ET-1只與一部分的偏頭痛有關。同時三者對本病具體作用機制尚未完全清楚。此外偏頭痛通常與精神類疾病共同發生，也應值得關注。