補中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床及基礎(chǔ)研究進展*

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院

錢佳南 孫博云 胡鴻毅(上海 200032)

提要 補中益氣湯為著名醫(yī)家李東垣所創(chuàng)制的傳統(tǒng)名方，已被廣泛應用于臨床，在治療惡性腫瘤相關(guān)疾病中療效卓著。近年來有關(guān)補中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床實踐及機制研究日益深入，涉及名醫(yī)經(jīng)驗、理論剖析、藥理機制等多個研究方面，為此，結(jié)合近年來國內(nèi)外文獻論述對補中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床及基礎(chǔ)研究進展做一綜述。

補中益氣湯是“金元四大家”李東垣的代表方劑之一，首創(chuàng)于《內(nèi)外傷辨惑論》[1]，由黃芪、炙甘草、去蘆人參、升麻、柴胡、橘皮、酒洗當歸身、白術(shù)組成。后世廣泛臨床應用其治療惡性腫瘤疾病，且被證實療效頗佳。大量現(xiàn)代基礎(chǔ)實驗也證實了此方可提高肌體免疫力，促進癌細胞凋亡來抑制腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，改善惡性腫瘤患者放化療或術(shù)后的不良反應，強健消化功能，最終顯著提高惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的功效。筆者結(jié)合近年來國內(nèi)外文獻對補中益氣湯治療惡性腫瘤疾病的臨床及基礎(chǔ)研究進展予以綜述。

1 補中益氣湯治療惡性腫瘤的臨床研究

1.1 名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗 惡性腫瘤的邪實客觀存在，而脾虛則貫穿疾病始終[2]。癌瘤久存于體內(nèi)，不斷吸收五臟之精微，導致五臟之精虧損，精不足則無以化氣而致氣虛。滬上名醫(yī)黃文東提出“元氣充足，皆由脾胃之氣無所傷”，用健脾補虛法治療脾胃虛弱的惡性腫瘤患者屢見顯效。臨床上結(jié)直腸癌化療患者往往存在食欲減退、疲乏、腹部脹滿、泄瀉或便秘等消化道不適主訴，影響患者的生活質(zhì)量。黃老用藥上多用甘溫補脾藥，如人參、黃芪、白術(shù)等，取甘溫能補脾胃之陽氣，亦善用補中益氣藥丸治療惡性腫瘤術(shù)后化療患者，輕劑緩圖，以竟全功，常挽逆證于輕靈之方，起沉疴于平淡之劑。

腫瘤患者大都存在食物消化吸收障礙及營養(yǎng)物質(zhì)代謝異常等問題，尤其是腫瘤術(shù)后及放化療患者，此時氣陰耗傷，脾胃虛弱，脾胃升降失職，調(diào)理脾胃，鞏固后天之本，扶正為主，充養(yǎng)氣血生化之源。研究發(fā)現(xiàn)給癌癥患者服用補中益氣湯有助于恢復體力，改善如食欲、睡眠、排便等的中醫(yī)證候，改善營養(yǎng)狀態(tài)和精神狀況[3]。現(xiàn)代醫(yī)家劉沈林等[4]運用補中益氣湯隨證加減治療消化道惡性腫瘤引起的胃納欠佳均效果甚佳。此外，補中益氣湯可顯著改善食欲不振或消化不良引起的重度虛弱食管癌患者的消化不良指數(shù)，且無血液學不良反應[5]。已證實補中益氣湯可作為癌癥化療患者的補充和替代療法以提高生活質(zhì)量[6]。

1.2 補中益氣湯治療惡性腫瘤臨床研究 中醫(yī)學認為化療多屬于“藥毒”范疇，化療之毒邪乘虛侵入，損傷脾胃功能，更致脾虛失運，脾胃不能運化水谷，或致胃失和降，加重患者食欲減退、惡心等一系列消化道不良反應，使肌體減少了水谷精微的吸收，影響患者的生存質(zhì)量，甚至最終影響患者生存期。大量臨床研究證實補中益氣湯有改善化療毒副反應的作用。日本諸多學者將補中益氣丸與化療藥物聯(lián)用治療癌癥[7]。宮川昭平等[8]將補中益氣湯用于胃癌手術(shù)后的化療期,發(fā)現(xiàn)其可有效減輕，甚至預防化療產(chǎn)生的血液學毒副作用，且遠期隨訪結(jié)果顯示補中益氣湯聯(lián)合化療治療具有抑制腫瘤復發(fā)作用。補中益氣湯和化療聯(lián)用治療肺癌可減少惡心嘔吐等胃腸道反應，改善骨髓抑制、粒細胞減少、疲倦乏力、脫發(fā)等不良反應，顯著提高患者生存質(zhì)量[9]。補中益氣湯能夠改善前列腺癌患者服用恩雜魯胺引起的全身性疲勞[10]。KUCHTA等[11]研究提示補中益氣湯可增強肝癌患者肌體內(nèi)適應應激反應的藥理活性物質(zhì)，延長無進展生存期，減輕化療的不良反應發(fā)生率，降低藥物毒副反應[12-13]。楊氏等[14]將補中益氣湯用于治療腫瘤術(shù)后化療患者，發(fā)現(xiàn)補中益氣湯可緩解腫瘤患者的疲乏程度，改善中醫(yī)臨床證候。劉氏等[15]對補中益氣湯聯(lián)合化療方案的研究發(fā)現(xiàn)在對實體瘤的局部控制率上，補中益氣湯聯(lián)合化療組顯著高于單純化療組，可逆轉(zhuǎn)腫瘤的發(fā)展進程。研究發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯聯(lián)合化療方案治療可降低晚期胃癌的惡性程度，可顯著延長腫瘤患者的總生存期，同時減輕化療引起的不良反應，保證生存質(zhì)量，且具有良好的安全性[16-18]。Beom-Joon Lee等[19]將補中益氣湯結(jié)合靶向藥治療晚期非小細胞肺癌患者，補中益氣湯能夠改善靶向藥引起的皮疹等癥狀，并延長患者超過78個月生存期。

2 補中益氣湯治療惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究

2.1 增強肌體免疫力 補中益氣湯能有效保護化療后引起的骨髓造血系統(tǒng)的急性損傷引起的外周血細胞減少，促進紅細胞、白細胞以及血小板的數(shù)量恢復，緩解放化療所致免疫細胞減少，恢復肌體免疫功能[20 -21]。補中益氣湯聯(lián)合化療藥順鉑治療小鼠移植性肺癌能有效減輕血細胞下降等化療導致的骨髓抑制發(fā)生率[22]。劉氏[23]用補中益氣湯治療結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者使血細胞均能在較短時間內(nèi)恢復至正常水平。

研究發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯中的單味藥及其所含有效成分與提高人體免疫力有關(guān)，補中益氣湯和沙參麥冬湯治療非小細胞肺癌時能促進細胞因子IL-2、IL-10、IL-33、IFN-γ、TNF-α的表達，增強肌體巨噬細胞的吞噬功能，抑制腫瘤細胞增殖并使其凋亡[24-25]。A-Jin Lee用補中益氣湯治療終末期癌癥，發(fā)現(xiàn)可顯著延緩放療造成的外周血T細胞和B細胞數(shù)量減少[26]。補中益氣湯中富含的黃芪多糖類和黃芪皂苷類物質(zhì)、黨參多糖、當歸多糖、白術(shù)多糖、甘草中的甘草酸及甘草多糖、陳皮中的多甲氧基黃酮類成分可以增強肌免疫功能[27]。黃芪多糖具有提高免疫CD4+CD25+Treg 細胞數(shù)的比例和促進IL-17分泌活性的作用[28]。補中益氣湯可以有效改善癌癥手術(shù)后的免疫力低下[29]，聯(lián)合FOLFIRI化療的方案能提高晚期結(jié)直腸癌患者中CD3的表達水平[30]，亦可明顯提高肝硬化肝癌切除術(shù)后大鼠肌體的免疫功能[31]。

補中益氣湯可促進NK細胞和T細胞增殖，增強NK細胞的殺傷腫瘤活性。梁氏等[32]用補中益氣湯治療乳腺癌根治術(shù)后疲乏的患者，發(fā)現(xiàn)治療1月后患者的CD3+、CD4+、NK細胞水平均顯著提高，并能誘導IL-2，IFN-γ以及更高水平的IL-2產(chǎn)生，體外實驗發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯促進免疫細胞吞噬和遷移活性，通過對細胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號轉(zhuǎn)導通路的激活，時間依賴性地增強酪氨酸激酶受體活性，這些作用可能歸因于其促進非特異性免疫功能[33]。

2.2 抑制腫瘤細胞免疫逃逸 腫瘤細胞逃逸和肌體的免疫過度抑制是腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要原因，尤其是T輔助細胞亞群比例改變所致的免疫平衡失調(diào)[34-35]。肌體正常免疫穩(wěn)態(tài)受到破壞，腫瘤細胞免疫應答則提升[36]。補中益氣湯能夠抑制腫瘤細胞的免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯聯(lián)合順鉑等化療藥物可顯著增強對腫瘤生長的抑制作用，其機制可能是通過抑制T細胞亞群中的CD4+CD25+Foxp3+Treg的表達，在腫瘤微環(huán)境中增強免疫應答，促進腫瘤細胞凋亡。補中益氣湯聯(lián)合個體化多肽疫苗治療前列腺癌提高了患者免疫治療耐受性，預防單核細胞來源的抑制細胞(Mo-MDSC)和IL-6誘導的免疫抑制[37]。補中益氣湯亦可抑制腫瘤細胞分泌免疫抑制因子，增加半胱氨酸天冬氨酸酶(Caspase-9)蛋白及mRNA的表達[38]，加強免疫細胞的功能，防止腫瘤細胞逃避肌體免疫系統(tǒng)的攻擊，其機制可能為補中益氣湯能夠抑制惡性腫瘤細胞產(chǎn)生免疫抑制性因子，拮抗或抵消免疫抑制分子對肌體巨噬細胞抗腫瘤活性的抑制作用，防止腫瘤細胞避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)控、識別及攻擊。栗氏[39]觀察化療聯(lián)合補中益氣湯治療中晚期惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)補中益氣湯有明顯保護骨髓造血系統(tǒng)的作用，可緩解化療引起免疫細胞功能受損，對延長患者生存時間有積極意義。

補中益氣湯能夠改善肌體免疫微環(huán)境，其機制可能為調(diào)節(jié)免疫應答中Th1/Th2細胞因子(IL-2、IL-10、IFN-γ、TNF-α)的表達水平和外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞比例，促進促凋亡相關(guān)蛋白Bax、p53、Fas、Fasl的表達，降低抑凋亡相關(guān)蛋白Bcl2[22]。汪氏等[30]、楊氏等[40]發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯的含藥血清可促進T-淋巴細胞的活化和腫瘤壞死因子的表達，抗腫瘤血管生成，可增強受抑制的免疫細胞殺傷腫瘤細胞的細胞毒活性。

2.3 促進癌細胞凋亡 大量研究證實補中益氣湯及其成分能抑制癌毒激素的脂肪分解活性，激活人體免疫系統(tǒng)，促進腫瘤細胞凋亡[41]，降低患者死亡風險[42]。原中勝征等[43]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)能在當歸、柴胡等中等濃度的給藥后產(chǎn)生誘導作用，對移植癌細胞的小白鼠給予當歸、柴胡等中藥，能通過使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性化顯著地抑制、延緩癌細胞增生，延長小白鼠10～30 d生命。補中益氣湯可使Lewis肺癌小鼠瘤質(zhì)量和瘤指數(shù)下降，表皮生長因子(EGFR)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶-1(JAK1)、轉(zhuǎn)錄活化蛋白1(STAT1)水平降低，通過介導JAK/STAT通路調(diào)控癌細胞增殖與凋亡的平衡，促進凋亡，最終抑制癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[44]。補中益氣湯和化療聯(lián)用可以通過抑制PI3K/ AKT通路抑制胃癌組織中程序性死亡受體-1(PD-L1)的表達，減緩腫瘤發(fā)展[45]。孫氏等[46]將補中益氣湯的顆粒凍干粉加入至成功培養(yǎng)的人喉鱗癌細胞的DMEM培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)補中益氣湯可顯著上調(diào)miRNA-138-5p的表達、下調(diào)致癌蛋白SOX9和FOXC1表達，從而抑制癌細胞的增值與遷移，且藥物濃度與上調(diào)度成正比，提示補中益氣湯可能靶向阻斷腫瘤區(qū)域中T淋巴細胞表面免疫檢查點的mRNA，產(chǎn)生抗癌復方抗體并延長其存在時間，實現(xiàn)有效促進癌細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展進程的作用。

2.4 降低化療藥物耐藥性 補中益氣湯能降低多重耐藥相關(guān)蛋白MRP1、ERCC1的蛋白表達，逆轉(zhuǎn)化療藥順鉑導致的多重耐藥性，增加治療敏感性[22]。其機制可能與抗氧化作用相關(guān)，補中益氣湯對藥物性損傷肌體巨噬細胞產(chǎn)生的自由基有一定清除作用[47]，通過破壞氧化應激平衡促使細胞凋亡和自噬，來逆轉(zhuǎn)順鉑化療耐藥性[48]。唐氏等[49]研究發(fā)現(xiàn)，補中益氣湯含藥血清通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)進程而干預DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱα(TopoⅡα)的表達，逆轉(zhuǎn)人體對抗腫瘤的耐藥性。吳氏等[50]發(fā)現(xiàn)補中益氣湯通過上調(diào)蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP-1)而抑制表皮生長因子受體(EGFR)基因及HER-2蛋白表達，逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細胞系(MCF-7)細胞對三苯氧胺(TAM)耐藥。

2.5 改善胃腸道功能 胃腸功能紊亂是惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一，手術(shù)或放化療會嚴重消耗肌體的臟腑之精，使正氣愈虛，陽氣漸弱。補中益氣湯富含多糖類、黃酮類、皂苷類、生物堿和氨基酸等物質(zhì)，其可使胃黏膜保持充足有效的血流量，具有修復胃黏膜損傷、抗缺氧、促進消化液分泌等功效。其作用機制可能與激活MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導途徑有關(guān)，促進受損胃黏膜的結(jié)構(gòu)重建和黏膜再生[51-52]。補中益氣湯可促進胃腸道黏膜對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力。在韓國、日本常用于治療胃腸道疾病和癌癥患者，口服補中益氣湯濃縮顆粒后，黃芪甲苷等7種生物活性成分均集中分布在胃腸道組織[53]。研究發(fā)現(xiàn)：加用補中益氣湯治療比單純腸內(nèi)營養(yǎng)治療可明顯提高血清中生長激素(GH)的含量，而GH是人體蛋白合成的主要激素，可以促進胃腸黏膜對谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用[54]，改善肌體的營養(yǎng)狀況[52, 55]。正所謂“脾胃相合，升降有序，納運復常，則元氣充，化源足，五臟六腑四肢百骸，皆足得營養(yǎng)而生機旺盛”。

補中益氣湯可作用于胃泌素受體，恢復脾虛導致的受體的異常親和力，增多受體結(jié)合位點數(shù)，以強健消化功能，改善并治療慢性萎縮性胃炎引起的腹痛、腹脹、飽腹感等臨床癥狀[54, 56]。現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)補中益氣湯對胃腸運動有雙向調(diào)節(jié)作用[57-58]，常規(guī)劑量、中、高劑量的補中益氣湯均能促進正常小鼠胃腸蠕動[57]。針對腸蠕動亢進狀態(tài)的小鼠胃腸，常規(guī)和中劑量濃度的補中益氣湯會呈現(xiàn)抑制作用，使胃腸蠕動減慢，肌張力降低；針對腸蠕動減緩狀態(tài)的脾虛小鼠胃腸，常規(guī)、中和高劑量濃度的補中益氣湯均起促進作用，使胃腸蠕動加快。由此可見，補中益氣湯能靈活糾正胃排空的延遲和腸推進率的下降，具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道功能。補中益氣湯具有促進胃腸動力的作用主要與升麻與柴胡的“升陽”作用密切相關(guān)，升麻與柴胡可促進了脾虛小鼠的胃腸蠕動，有效改善脾氣虛小鼠的相關(guān)藥理指標，升高脾虛大鼠的血漿促生長激素釋放多肽(Ghrelin)，降低一氧化氮NO和血管活性腸肽VIP含量[59]。升麻、柴胡配伍使補中益氣湯有良好促胃腸動力的作用，是方中不可或缺的重要組成部分[59-60]。

3 展望

惡性腫瘤的病因甚為復雜，外感六淫、七情內(nèi)傷、飲食勞倦皆與腫瘤有很大的關(guān)系。目前研究表明，補中益氣湯通過提高免疫，減毒增效，改善胃腸道功能等作用在腫瘤術(shù)后、化放療等各個階段的治療均取得令人滿意的療效。補中益氣湯組方精妙，君臣佐使，條理井然，相制相用，藥性柔緩，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“中虛得補，元氣恢復，則諸癥自愈”的學術(shù)觀點，有較高的挖掘價值。隨著“健康中國”的全方位建設(shè)，腫瘤治療已全面進入精準醫(yī)療時代，但臨床上仍面臨許多新問題亟需解決。譬如，如何尋找合適的生物標志物以更好地指導補中益氣湯用于腫瘤治療，以探索補中益氣湯聯(lián)合免疫或化放療治療惡性腫瘤的最佳模式，形成更精準的個體化治療方案。相信通過以后的深入研究，更多補中益氣湯治療腫瘤相關(guān)的適應癥會被挖掘出來，為經(jīng)方的研究、應用提供高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，并進一步形成簡便、經(jīng)濟、有效、易于推廣的腫瘤治療方案。