經(jīng)典瘟疫方藥用藥思想數(shù)據(jù)挖掘研究*

河北醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院

李 芳 袁同山△ 韓云鵬△△ 仲連青△△△(石家莊 050017)

提要 目的：探討中醫(yī)經(jīng)典瘟疫方劑遣方用藥規(guī)律。方法：整理經(jīng)典瘟疫方劑，利用計算機(jī)中醫(yī)藥智能分析系統(tǒng)，以及中醫(yī)輔助傳承平臺，對治療瘟疫的藥物進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：初步探析經(jīng)典瘟疫常用方劑中的高頻藥物以及藥物歸經(jīng),其藥物分類主要以補(bǔ)虛、解表藥和清熱藥為主。最終通過熵層次聚類算法及系統(tǒng)集成功能，得出7個核心藥物組合。結(jié)論：通過對經(jīng)典瘟疫方劑藥物用藥研究，挖掘經(jīng)典方劑的配伍規(guī)律、藥用原理，以期為當(dāng)代瘟疫防治提供一定的參考意義。

瘟疫是由于一系列強(qiáng)烈致病性物質(zhì)如細(xì)菌、病毒引起的傳染病，且多數(shù)是由于自然災(zāi)害、環(huán)境衛(wèi)生不佳引起[1]。進(jìn)入21世紀(jì)以來，以SARS、埃博拉病毒的頻發(fā)，成為全球公共衛(wèi)生事件，影響居民生活及健康。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘟疫又稱為時疫、時行，是由于人體感染疫癘之氣，引起的具有較強(qiáng)的傳染性疾病[2]。而中醫(yī)對于瘟疫早有記載，《周禮·天官·冢宰》中指出，疾醫(yī)掌養(yǎng)萬民之疾病，四時均有痢疾[3]。《呂氏春秋·季春紀(jì)》中指出，季春行夏令，則民多疾疫。由此看出，瘟疫一年四季均可發(fā)生，主要是由于時令之氣不正常，“非時之氣”引起[4]。清代《廣瘟疫論》中不拘門派，不避寒溫，采諸家之長，為其所用，并形成溫病學(xué)理論，進(jìn)一步促進(jìn)了中醫(yī)對于溫病學(xué)的發(fā)展[5]。中醫(yī)中藥不僅在流感、禽流感及SARS的防治中發(fā)揮了作用，對其他瘟疫亦發(fā)揮了重要的作用，但是臨床上對于患者用藥規(guī)律研究較少[6]。因此，基于上述背景，本研究主要選取《景岳全書》為對象，探討瘟疫方藥用藥規(guī)律，以期更好地繼承中醫(yī)藥寶貴財富，并為瘟疫防疫治疫給予一定的啟發(fā)。

1 資料與方法

1.1 方藥來源 利用傳統(tǒng)文獻(xiàn)學(xué)研究方法，檢索《景岳全書》中有關(guān)瘟疫治療的處方，借助中醫(yī)藥智能分析系統(tǒng)[7]和中醫(yī)輔助傳承平臺(2.5版)對方劑中的用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 方藥的篩選 收集《景岳全書》中關(guān)于治療瘟疫的全部方劑，合計相關(guān)方劑78首，含有藥物105味，與既往文獻(xiàn)統(tǒng)計的方劑、藥味數(shù)相符。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)庫分析：中醫(yī)藥智能分析系統(tǒng)、中醫(yī)輔助傳承平臺；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫中TCMSP、UniProt數(shù)據(jù)庫、PharmGKB數(shù)據(jù)庫；GeneCards數(shù)據(jù)庫、Omicshare數(shù)據(jù)庫、String數(shù)據(jù)庫、KOBAS數(shù)據(jù)庫[8]。

1.3.2 瘟疫方用藥規(guī)律分析：收集《景岳全書》中關(guān)于治療瘟疫的全部方劑，借助中醫(yī)藥智能分析系統(tǒng)和中醫(yī)輔助傳承平臺(2.5版)對方劑中的用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計、分析，包括方藥的類型、頻數(shù)、歸經(jīng)(五經(jīng)規(guī)范)、關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類等，分析中醫(yī)對瘟疫治療的用藥規(guī)律，并挖掘藥物的配伍。將收集最終獲得的處方置入TCMISS軟件，建構(gòu)數(shù)據(jù)庫模型、完成相關(guān)參數(shù)的設(shè)定、完成不同藥物的組合，最終進(jìn)行分析。借助復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，以基礎(chǔ)藥物之間的相互作用作為基礎(chǔ)，完成藥物相關(guān)系數(shù)、懲罰系數(shù)的設(shè)定，獲得核心組合。基于核心組合完成有用信息的提取，并借助“提取組合”功能進(jìn)一步獲得新藥組合的作用，完成網(wǎng)絡(luò)化展示[9-10]。

1.3.3 數(shù)據(jù)規(guī)范、錄入標(biāo)準(zhǔn)：錄入中藥基本信息，包括藥物名稱、歸經(jīng)，將新藥方中納入的姜、大棗、蔥等進(jìn)一步規(guī)范，規(guī)范時參考《中華人民共和國藥典》，規(guī)范78首方藥的處方組成，并完成標(biāo)準(zhǔn)化處理，如草果仁統(tǒng)一為草果等。錄入經(jīng)典瘟疫方劑的基本信息，主要包括每個方劑名稱、藥物組成及功用、主治癥狀。上述操作完畢后將獲得的方劑由雙人錄入及審核，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性[11]。

1.4 統(tǒng)計分析 采用中醫(yī)藥智能分析系統(tǒng)和中醫(yī)輔助傳承平臺進(jìn)行處理，并完成數(shù)據(jù)庫的檢索，由雙人錄入方式記錄方藥的類型、頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類等。

2 結(jié)果

2.1 瘟疫方劑藥物頻次統(tǒng)計 本研究所選《景岳全書》中治療瘟疫方劑78首，藥物105味，數(shù)據(jù)顯示使用頻次較高的19種藥物，排在前4位的分別為：炙甘草、生姜、人參和大棗，使用頻次分別為45、31、26及25次；藥物分類主要以補(bǔ)虛、解表藥和清熱藥為主，分別占32%、32%和12%；化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、溫里藥、瀉下藥各占4%。分析19味藥物其歸經(jīng)(五經(jīng)規(guī)范)，脾經(jīng)出現(xiàn)頻數(shù)最高，占84.2%，其次為肺經(jīng)、心經(jīng)。詳見表1。

表1 瘟疫方藥藥物頻次及歸經(jīng)分析

2.2 瘟疫方劑藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 《景岳全書》中治療瘟疫方劑使用頻次較高藥物組合，排在前4位的分別為：知母與石膏組合；白術(shù)、人參和甘草組合；茯苓、白術(shù)組合以及熟地黃和甘草組合，置信度分別為1.000、0.952、0.941、0.892。詳見表2。

表2 瘟疫方劑藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 瘟疫方劑藥物熵聚類 在預(yù)實驗基礎(chǔ)上，完成相關(guān)度、懲罰度測定，對復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行分析，并完成核心藥物組合分析(詳見表3、表4)；并在此基礎(chǔ)上，通過熵層次聚類算法及系統(tǒng)集成功能，最終確定7個新藥組合，分別是黃芩-柴胡-梔子-黃連、生地黃-白芍-當(dāng)歸-遠(yuǎn)志、茶-梔子-黃柏-淡豆豉、人參-茯苓-川芎、防風(fēng)-桔梗-川芎-獨(dú)活-薄荷、防風(fēng)-甘草-獨(dú)活-薄荷、麥冬-大黃-黃連-厚樸。

表3 核心藥物組合分析

表4網(wǎng)絡(luò)分析

3 討論

瘟疫因感非其時之氣而發(fā)，由于天地之間存在一種異氣而生，能通過口鼻侵犯肌體，從而引起臟腑損傷，破壞人體正常的生理機(jī)能[12]。正氣充盛，邪氣不易侵入；正氣虧虛，則易引起瘟疫的發(fā)生、發(fā)展。從既往文獻(xiàn)看出，瘟疫具有起病急、病情變化快、傳染性強(qiáng)及流行性等特點。因此，應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)對瘟疫的治療干預(yù)[13]，為指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)。在中華民族五千年的發(fā)展史中，諸多名醫(yī)著中都有防治傳染病經(jīng)驗的記載，對中醫(yī)中藥的發(fā)展影響深遠(yuǎn)。加強(qiáng)古典醫(yī)籍的研究利用，加強(qiáng)歷代瘟疫方藥的整理，挖掘經(jīng)典方劑的配伍規(guī)律、藥用原理及精華，是傳承中醫(yī)藥寶庫精華精髓的主要形式和手段。應(yīng)有效收集整理經(jīng)典瘟疫方劑的藥物信息，挖掘經(jīng)典方劑的相關(guān)數(shù)據(jù)，在傳承中創(chuàng)新并以期在新發(fā)疫情中指導(dǎo)臨床用藥，是給中醫(yī)藥帶來新思維的有效途徑[14]。

本研究從《景岳全書》典籍入手，通過對瘟疫方劑藥物分析發(fā)現(xiàn)，瘟疫藥物歸經(jīng)多屬脾、肺、心經(jīng)，脾經(jīng)占84.2%，其結(jié)果符合瘟疫用藥發(fā)展規(guī)律。使用頻次較高的藥物主要為甘草、生姜、人參和大棗。甘草屬于補(bǔ)益藥，具有補(bǔ)中益氣、清熱解毒、潤肺止咳功效[15]，其在瘟疫方藥中主要起調(diào)和諸藥作用；生姜具有解表散寒、溫中止嘔及溫肺止咳和解毒功效，主歸肺脾經(jīng)；人參具有大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、補(bǔ)血養(yǎng)血功效；其次黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，茯苓利濕健脾藥出現(xiàn)頻數(shù)也較高，揭示該書中瘟疫治療以補(bǔ)虛、解表藥和清熱藥為主，且從統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析可以看出補(bǔ)虛與解表作用相當(dāng)。而瘟疫的病性則以虛、熱、毒、濕等為核心，可見，此書中瘟疫方劑既注重清熱解毒的治療，又重視驅(qū)逐外感邪氣從而輔助正氣。

通過對《景岳全書》中治療瘟疫方藥收集、整理和分析，得出使用頻次較高藥物組合，如：知母-石膏、白術(shù)-人參-甘草、茯苓-白術(shù)、熟地黃-甘草等。并在預(yù)實驗基礎(chǔ)上，完成相關(guān)度、懲罰度測定，對復(fù)雜系統(tǒng)進(jìn)行熵聚類進(jìn)行分析[16]及系統(tǒng)集成功能，最終確定7個新藥組合。其中置信度排第1位的組合，知母歸經(jīng)為肺、脾、腎，石膏歸經(jīng)為肺、脾，此藥物組合歸經(jīng)的綜合作用較為集中，主歸肺、脾；而置信度排第2的組合白術(shù)-人參-甘草，白術(shù)歸經(jīng)為脾、人參歸經(jīng)為脾、肺、心、腎，甘草歸經(jīng)為心、肺、脾，藥物組合歸經(jīng)的綜合作用主歸脾、肺。此2種藥物組合，以顧護(hù)肺脾藥物為主， 能發(fā)揮肺脾互補(bǔ)之功效。排第3位的茯苓-白術(shù)組合，白術(shù)歸脾，健脾燥濕，而茯苓滲濕健脾，此2藥組合，益氣健脾、燥濕利水。方劑中的藥物是決定方劑功用的主要元素，藥物組合的不同及增減都有可能會改變方劑的功用和主治，本研究中78首方劑涉及到的瘟疫藥物有105味之多，藥物組合的綜合作用范圍覆蓋面較廣，在治療瘟疫使用過程中需要辨證論治。

近年來，隨著瘟疫的不斷發(fā)展和傳播，采用中醫(yī)治療時，應(yīng)因時、因地、因人，結(jié)合古典文獻(xiàn)中對于瘟疫的治療方法，酌情選用合適的藥物以提高治療效果。《景岳全書》對于瘟疫的治療思想雖以補(bǔ)法、汗法、下法及清法為主，又會根據(jù)實際情況配用溫補(bǔ)、調(diào)和等藥物。該書防疫治疫的學(xué)術(shù)思想，對于當(dāng)代瘟疫防治具有一定的指導(dǎo)價值，值得深入研究。