D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯的制備工藝改進

余 霞 邢 軍 張 玲 孫春燕 張振霞

(山東藥品食品職業(yè)學(xué)院，山東 威海 264210)

D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ?D-FMC)是合成頭孢類藥物頭孢尼西鈉[1]、頭孢孟多酯鈉的重要原料[2-3]，也是一種化工原料，在傳統(tǒng)工藝制備的D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ葧r，一般都采用先甲?；俾然椒?，反應(yīng)步驟長，收率偏低，三廢污染嚴重，得到的D-FMC產(chǎn)物純度也低，影響了頭孢類藥物質(zhì)量，藥品合格率低。實驗團隊研究了環(huán)保的D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ然瘜W(xué)合成工藝，優(yōu)化了合成方法，采用“一步法”進行其化學(xué)合成，簡化了工藝流程，副產(chǎn)物均為氣體，三廢污染少，也提高了D-FMC的收率和純度。其合成路線見圖1：

圖1 D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

2000ml反應(yīng)瓶，F(xiàn)A2004電子天平，溫度計未經(jīng)校正，雷磁PHS-3C型pH計儀，HDV632R全自動減壓蒸餾儀，LC-3000高效液相色譜儀。

D-扁挑酸、無水甲酸、氯化亞砜。

1.2 合成原理

無水甲酸作為?；瘎┗钚缘?，影響反應(yīng)速度和收率，實驗采用無水甲酸與氯化亞砜的瞬間反應(yīng)產(chǎn)物甲酰氯作為酰化劑，活性強，可快速與D-扁桃酸分子結(jié)構(gòu)中的羥基發(fā)生親電取代反應(yīng)，在D-扁桃酸分子結(jié)構(gòu)上引入甲?；＿^量的氯化亞砜作為氯化劑與D-扁桃酸分子結(jié)構(gòu)中的羧酸基發(fā)生氯置換反應(yīng)，引入氯基。其合成原理見圖2：

圖2 D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ群铣稍?/p>

1.3 合成方法

以D-扁桃酸為原料、以無水甲酸為甲酰化試劑、以氯化亞砜為氯化劑，采用“一步法”進行化學(xué)反應(yīng)，合成粗品D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ?，減壓蒸餾，收集餾分，得到無色液體D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ?，尾氣回收。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料物質(zhì)的量比對產(chǎn)物含量與收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，保持實驗其他參數(shù)和條件不變，改變反應(yīng)物料配料比，所得產(chǎn)物的收率也不同，圖表1顯示物料物質(zhì)的量比不同對產(chǎn)物收率的影響。

表1 物料物質(zhì)的量比對產(chǎn)物收率的影響

由表1可以看出，D-扁桃酸與無水甲酸、氯化亞砜物質(zhì)量比為1：1.5-5：2.5-10，收率最高，反應(yīng)收率隨著無水甲酸量的增加有明顯提高，提高了反應(yīng)收率，而達到1：5.0：9.7時，加大用量并不能有效地提高收率，所以D-扁桃酸與無水甲酸和氯化亞砜投料量比在1：1.5-4.5：2.5-5為最優(yōu)選擇。

2.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，保持實驗其他參數(shù)和條件不變，改變反應(yīng)溫度，所得產(chǎn)物的收率也不同，表2顯示不同反應(yīng)溫度對化產(chǎn)物收率的影響。

表2 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響

由表2可以看出中，反應(yīng)溫度控制在0-55℃左右，產(chǎn)物的收率最高；當(dāng)溫度大于50℃時，產(chǎn)物的收率反而下降，所以優(yōu)選反應(yīng)時間為10-25℃。

2.3 時間對反應(yīng)的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，保持實驗其他參數(shù)和條件不變，改變反應(yīng)時間長短，所得產(chǎn)物的收率也不同，表3顯示不同反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響。(反應(yīng)時間為氯化亞碩的加入時間)

表3 時間對產(chǎn)物的影響

從表3可以看出，反應(yīng)時間小于3h，產(chǎn)物的收率降低，大于5h產(chǎn)物的收率不再增加，所以反應(yīng)時間控制在4h左右最佳。

2.4 優(yōu)化反應(yīng)條件對產(chǎn)物純度的影響

實驗在物料物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、時間優(yōu)化條件下，采用新工藝所得到產(chǎn)物的純度也有不同，表4顯示不同不同優(yōu)化條件下對產(chǎn)物純度的影響。

表4 優(yōu)化反應(yīng)條件對產(chǎn)物純度的影響

從表3可以看出，在優(yōu)化的物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度和時間條件下，產(chǎn)物D-FMC的純度均大于99%以上。所以上述實驗優(yōu)化條件可以提高D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ鹊募兌?，提高合成頭孢類藥物的質(zhì)量。

3 結(jié)論

現(xiàn)有的D-(-)-O-甲酰基扁桃酸酰氯制備是先?；俾然植竭M行的，生產(chǎn)中產(chǎn)生大量的含酸含氯廢水，不利于環(huán)保。本實驗對D-(-)-O-甲?；馓宜狨Ｂ群铣晒に囘M行了改進，產(chǎn)品收率大于91%以上，純度大于99%以上，同時也摒除了甲酸鈉的干燥工序，降低了設(shè)備投資；采用氯化亞砜作為氯化劑，副產(chǎn)物均為氣體，易于排出反應(yīng)體系，尾氣回收，實現(xiàn)綠色環(huán)保生產(chǎn)。