成人急性白血病不同化療階段的從肝論治

呂玉靜 胡冬菊 肖匯穎 王永敏 郭子敬 籍祥瑞 楊凱 孫香穎

急性白血病是一種造血干祖細胞的惡性克隆性疾病[1]。中國的白血病發病率在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病居男子第6位，女子第7位，兒童及35歲以下成人中居第1位[2]，臨床表現主要為發熱、感染、出血、肝脾淋巴結腫大及其他組織器官浸潤。目前化療仍為其主要治療方式[3]，但化療可損傷機體正常組織細胞，常會出現較為嚴重的骨髓抑制[4]，使患者免疫力低下，甚至危及生命安全[5]。目前已有大量研究證實中醫藥對急性白血病具有良好療效[6]。辨證論治理論指導下的從肝論治急性白血病能改善患者癥狀，提高患者的依從性。

1 從肝論治的理論基礎

1.1 百病皆生于氣

《素問·舉痛論篇》記載“余知百病生于氣也”，指出氣機失調是諸多疾病產生的重要環節，奠定了“從肝論治”的理論基礎[7]。《讀醫筆隨》中記載：“凡臟腑十二經之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢而不病。”[8]肝體陰而用陽，性主升主動，喜調達惡抑郁。肝主疏泄，調暢人體的氣機升降出入，為氣機之樞紐。肝為氣化之發始，握氣血之樞機，為升降之根本，兼陰陽之體用，合剛柔之德性，調肝可以宣氣化、暢氣血、理升降、和陰陽、調臟腑[9]。如肝病則疏泄失職，進而引發他臟氣化失司，氣血運行失和，從而疾病叢生。

1.2 肝為五臟之賊

《素問·生氣通天論篇》曰“風者，百病之始也”“風者，百病之長也”。肝在五氣中屬于風，在五行中屬木，稱為“風木之臟”。沈金鏊《雜病源流犀濁》認為：“一陽發生之氣，起于厥陰，而一身上下，其氣無所不乘，肝和則生氣，發育萬物，為諸臟之生化；若衰與亢，則能為諸臟之殘賊。”[10]清代黃元御《四圣心源》中記載：“風木者，五臟之賊，百病之長。凡病之所起，無不因于木氣之郁。”可見五臟六腑之病的發生發展都與肝臟相關，因而調肝可以治百病[11]。現代中醫腫瘤學多認為，“癌毒”是腫瘤的病因之一，但“癌毒”之動，機在“肝風”，良性腫瘤大多只是病理產物的積聚，而邪氣仍處于原氣守控之下，惡性腫瘤則是在原氣虛的情況下，“肝風”乘機催動伏邪，從而使出現了增殖性、侵潤性、轉移性、消耗性等特征[12]。

1.3 肝主藏血與急性白血病

急性白血病屬于血液系統疾病，在疾病的發生、發展過程中會出現各種出血、瘀血、貧血等臨床表現。肝主藏血，具有貯藏血液、調節血量和預防出血的功能。氣為血之帥，若肝臟疏泄太過，肝氣上逆，則迫血妄行，血隨氣升，血溢脈外，從而導致咳血、吐血、衄血等各種出血；若肝氣疏泄不及，肝氣郁滯，則血隨氣滯，運行不暢，滯于經脈，從而導致瘀血。水谷精微是血液化生的物質基礎，而水谷精微的生成依賴于肝的疏泄；同時肝藏血，腎藏精，精血同源，如肝血充足，則腎有所藏，精有所資，精充則血足。《素問·六節臟象論篇》曰：“肝……其充在筋，以生血氣。”現代研究表明，肝臟是血液中營養物質合成與交換的場所，肝細胞的內質網合成的血漿蛋白，是構成血液的主要成分[13]。

1.4 肝主疏泄與急性白血病

急性白血病屬于惡性腫瘤。中醫認為腫瘤的發生與情志密切相關，有學者提出“心理致癌假說”[14]。情志發生的時機不適，或強度太大，刺激時間過久，如超過個體承受的致病閾值，則可能發病[15]。長期的抑郁、急躁、緊張及焦慮等不良的精神狀態，會導致機體的免疫功能下降，產生了誘發腫瘤的病理基礎；而腫瘤的產生又會影響患者的心理和精神狀態，形成惡性循環。研究證實，惡性腫瘤患者易出現情緒控制障礙形成腫瘤相關性抑郁，抑郁是惡性腫瘤患者最常見的心理損害，將會加快腫瘤的生長速度，并且影響疾病的預后，最終造成不良影響[16]。肝主疏泄而調暢情志，肝疏泄失職引起肝氣郁結，進而引發痰、濕、瘀、毒等病理產物，這些病理產物在腫瘤發生發展中起到關鍵作用，因而治肝成為中醫藥治療腫瘤不可或缺的方法[17]。

2 分期治療，辨證論治

辨證與辨病相結合，方能提高中醫療效。情志因素在急性白血病的發生、發展中起重要作用，熱、毒、痰、瘀等也可出現于疾病的各個過程。因此在從肝論治的同時，也要兼顧他證，結合患者的自身情況，不拘泥于一法一方，隨證施治。根據急性白血病的治療過程，將其分為化療前期、化療期、化療后期三個階段，根據不同階段，分期治療。

2.1 化療前期

化療前期指初發白血病未行化療或化療結束后骨髓抑制恢復擬行下一次化療前的時間[18]。大多首次確診的患者，化療前發熱、出血等邪實情況比較明顯，腫瘤細胞增殖旺盛[19]，治療應以祛邪為主，使邪去而正不傷；擬行下一次化療者，大多既有毒邪留戀，又兼氣陰兩虛，因而扶正祛邪兩者兼顧。

2.1.1 毒邪內蘊、肝氣郁滯 近年來國內學者對急性白血病提出了新的病因——毒邪侵襲。現已明確白血病與病毒感染、放射線、藥物毒性、化學毒性等直接相關，這些毒邪侵襲骨髓，導致骨髓損傷[20]。毒邪病因更接近白血病發生、發展的特點，對中醫治療具有重要指導價值。臨床中可對癥選擇清熱解毒之品，如半枝蓮、白花蛇舌草、山慈菇、石見穿等。

首次確診的患者大多有情志異常的表現，或以肝氣郁滯為主，主要表現為胸脅脹悶、沉默寡言、煩悶不樂、善太息等一派陰證；或以氣郁化火為主，具體表現為口干口苦、頭暈脹痛、急躁易怒、便秘、尿黃、舌紅苔黃、脈弦數等一派陽證。情志致病的關鍵在于氣機紊亂，異常的情志刺激會通過氣機作用于相應的臟腑或多個臟腑而影響其正常的生理功能活動[21]。現代醫學認為，負性情緒可以作為應激原通過神經-內分泌-免疫網絡改變機體免疫功能[22]，從而增加個體對疾病的易感性。臨床中可根據實際情況，選擇恰當的方法調節氣機，如柴胡疏肝散或丹梔逍遙丸加減進行處方。

2.1.2 氣陰不足，毒邪留戀 對擬行下一次化療的患者而言，造血系統尚未完全恢復至正常，處于氣陰耗損、余邪未盡的狀態，雖氣血漸充，但尚有余邪留伏，極易感受各種外感及內傷等致病因素[23]，治療應以補益氣陰為主，兼顧清熱解毒，調動機體內在因素，提高免疫系統監視功能和殺傷作用，為化療的順利進行提供良好的基礎。臨床中可應用左歸丸補益肝腎之氣陰，提高機體的正氣。此階段清熱解毒的力度不宜過重，可對癥選擇白花蛇舌草、夏枯草、龍葵等。

2.2 化療期

化療期是指化療開始到結束的整個過程[18]。化療可延長患者的生存時間，但常會出現較為嚴重的胃腸道反應、周圍神經損傷等不良反應，既影響續貫治療，又嚴重影響患者的生活質量[24]。急性白血病化療強度相對較大，不良反應較多，患者多情緒低落，因而在減輕患者化療不良反應的同時，勿忘調肝。

2.2.1 肝失疏泄，脾失健運 急性白血病化療藥中的阿糖胞苷、柔紅霉素等易引起胃腸道反應，主要表現為食欲下降、胃脘脹悶、噯氣泛酸、呃逆，甚至惡心嘔吐。脾胃同屬中焦，脾主運化升清，胃主受納腐熟，脾以升為健，胃以降為和。脾胃對水谷精微的轉輸和運化是以脾胃的氣機升降為根本，而肝的疏泄功能則是脾胃氣機疏通暢達的一個重要條件，故《素問·寶命全形論篇》曰：“土得木而達。”

化療可戕伐人體正氣，損傷臟器功能。肝失疏泄，影響到脾，引起肝脾不和，脾氣不升則食欲下降、腹痛、飧泄；影響到胃，引起肝胃不和，胃氣不降則出現胃脘脹悶不適、噯氣泛酸、呃逆或惡心嘔吐。因而氣機調暢至關重要，調治氣機要有整體觀念。調肝的同時必須注意脾胃寒熱虛實不同的狀態[25]。《醫學衷中參西錄·論肝病治法》曰：“厥陰不治，求之陽明。”肝脾關系密切，互為影響，脾虛則不能“食氣入胃，散精于肝”，肝木失養，則肝氣更郁。因此疏肝時，對脾兼顧很重要，臨證時可用小柴胡湯合平胃散加減進行治療。小柴胡湯出自《傷寒論》，平胃散出自《太平惠民和劑局方》，二者合用使氣機調暢，脾胃復健，胃氣和降，諸癥得除，亦可辨證加用旋覆花、吳茱萸、黃連等以提高療效。

2.2.2 氣滯血瘀，血行不暢 長春新堿、鉑類易引起神經系統毒性，主要表現為外周神經癥狀，如上下肢感覺異常，包括針刺感、麻木感或溫度異常、腱反射遲鈍或消失、肌痛、外周神經炎等，常影響患者活動、穿衣等日常行為，嚴重降低生活質量[26]。化療藥物的神經毒性癥狀隨著療程的進行逐漸加重，可對患者的情緒產生不同程度的影響，需高度重視。

上述臨床表現，主要歸屬于中醫“痹證、麻木”范疇，多由氣血郁滯、經絡不暢所致。肝藏血，體陰而用陽，性喜條達而主疏泄，是調暢全身氣機、推動血液運行的一個重要環節。肝的功能正常，則氣機通暢，氣血調和，經絡通利，臟腑器官功能正常和諧。臨證可選用四逆散合補陽還五湯加減，二者合用，共奏調肝活血通絡之效，同時可配合中藥熱奄包及中藥離子導入等中醫特色理療方法，將活血化瘀通絡之中藥通過和熱力有機地結合在一起，經過皮膚、孔竅、經穴直接離子吸收至腠理，將溫熱效應、經絡效應和中藥透皮效應結合為一體，有效發揮中藥作用[27]。

2.3 化療后期

化療后期指患者完成一個或數個化療周期，或疾病處于完全(或部分)緩解期[18]。化療藥物的輸注，在治療腫瘤的同時，又可導致血細胞減少、肝腎功能損害等。化療可看作是一種邪氣內侵，毒陷于髓，“髓”不僅指現代醫學造血系統之骨髓，更主要的是謂病位之深，于衛、氣、營、血之后，是疾病最深重的階段。《素問·刺法論篇》曰：“正氣存內，邪不可干。”《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”因而化療后必須密切關注正氣的復原和鞏固。

2.3.1 肝腎陰虛，氣血虧虛 化療藥物的輸注，常會造成骨髓抑制，引起白細胞、紅細胞、血小板一系甚至三系不同程度的降低，免疫力下降，感染風險極高，嚴重影響患者的生活質量，多數患者需要抗感染聯合重組人粒細胞刺激因子或者輸注紅細胞、血小板以支持治療，給家庭造成嚴重的經濟負擔，同時也對患者產生巨大的心理負擔。

化療藥物可灼傷營陰，營陰耗傷，根源于陰，系乎于腎。腎為先天之本，精血之臟，主藏精生髓，髓生血，腎精虧損，則骨髓不充，髓虛則精血不能復生。肝腎同源，肝為藏血之臟，體陰而用陽，既能藏有形之血，又能疏泄無形之氣，以血為體，以氣為用，與氣血有獨特的關系。得柔肝藥以養之，使肝木柔和調達，血有所藏。因而可通過柔肝之法，使陰液得養，血液化源充足。臨床上可應用八珍湯合六味地黃丸加減以柔肝補腎養血。八珍湯是氣血雙補之劑，現代藥理研究表明，八珍湯在激發骨髓造血細胞增殖、促進血紅蛋白及白細胞恢復、調節免疫功能等方面具有明顯作用[28]。六味地黃丸為目前常用的補益肝腎的基礎方。

2.3.2 陰虛陽亢，虛火外越 急性白血病患者化療后常出現口腔潰瘍、牙痛、黏膜損傷、低熱等不適。化療藥物損耗機體正氣，灼傷真陰真陽。腎為先天之本，真陰真陽寓于其中。人體的生長發育皆有賴于腎氣的充盈。若真陰不足，則陽無以依附而外越。《素問·至真要大論篇》曰：“諸寒之而熱者取之陰，諸熱之而寒者取之陽。”唐代王冰發展其為“壯水之主，以制陽光”，成為臨床中調整陰陽的一個常用治則，“壯水之法”即為滋陰潛陽法。肝腎同源，肝腎之陰虧虛，真陽不能潛藏于腎宮，火不歸元而引起各種熱像，形成典型的浮火。此屬于浮火外越之水淺不養龍，真水虧虛，陽無以附，龍火外越。

對于每一種治法而言，最重要的是要有明確的適應指征，只有按照該法的應用指征來組方用藥，才有可能取得良好的臨床療效。方證對應是中醫辨證論治思想的體現形式，因而必須重視每種治法的指征。首先要鑒別潛降法中的虛火與實火，二者均可見口燥咽干、咽痛、口腔潰瘍、牙齦腫痛等熱像，但本證還兼有納差、乏力、腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細數等本虛之像。其次突出問診的重要作用臨床上，患者往往先強調自己的上火的一方面，如果不加詳細辨證，極易誤判。因而當患者反復出現熱象時，應詳細問診，問詢其具體的診療經過，用藥之后的療效，有無應用寒涼藥物，平素的飲食習慣等。臨證中可應用杞菊地黃丸合牛膝、牡蠣、代赭石、肉桂加減，重用生地黃、熟地黃、山萸肉以滋補肝腎之陰，通過滋陰以使浮陽潛降于腎。

3 驗案舉隅

患者，女，42歲，2019年11月5日初診，患者確診為急性髓系白血病(M2)2月余，化療后三系減低。現患者牙齦腫痛，口干口苦，心煩，口干，下肢乏力，腰膝酸軟，納尚可，睡眠差，每晚睡2個小時左右，多夢，二便正常。舌體瘦小少苔，但舌根有苔，脈沉弦。該患者為化療后經過骨髓涂片及流式評估達完全緩解，故暫不考慮原發病復發所致。根據患者癥狀體征診斷為：牙齦腫痛。證屬肝腎虧虛，虛火上炎；治法：滋補肝腎，引火下行。處方：熟地黃20 g、生地黃20 g、黃柏15 g、知母12 g、吳茱萸5 g、肉桂2 g、麥冬15 g、酸棗仁15 g、玄參20 g、牛膝15 g，5劑，水煎服，日1劑，分早晚2次溫服。

2019年11月11日二診：患者牙齦腫痛較前緩解，口干苦減輕，每晚能睡4至6小時，口干稍減，仍有腰膝酸軟，舌苔較前好轉。方藥：黃柏改為10 g，加龍骨、牡蠣各20 g，繼服5劑。

2019年11月18日三診：患者癥狀明顯好轉，稍有口干，腰膝酸軟未完全緩解，予杞菊地黃丸口服滋補肝腎之陰，囑其忌食生冷油膩。

按 滋陰潛陽法為中醫治療大法，該患者牙齦腫痛、心煩、口干、睡眠差、多夢，一派熱像，極易判斷為實火，而用清熱瀉火之劑。中醫辨證首分陰陽虛實，辨火應分清是實火還是虛火，虛火又當辨陽虛偏重還是陰虛為甚，這是正確運用滋陰潛陽法的前提。《素問·陰陽應象大論篇》曰：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣。”患者中年女性，肝腎之陰已虧，加之化療損傷機體正氣，故真陰耗竭于下，相火無以依存，沖逆于上，表現出牙齦腫痛、口干口苦。故辨證當屬肝腎陰血虧虛，虛火上炎。治療上當滋陰潛陽，使陰氣得充，虛火自降。方中以生地、熟地、玄參、麥冬補益腎精；肉桂溫陽補腎，量小而專，守而不走，引浮越之火下歸于元[29]；牛膝補益肝腎，引水熱下行；《本草綱目》載吳茱萸“其性雖熱而能引熱下行，蓋亦從治之義”，對虛火上炎導致的各種證候療效可靠。滋陰潛陽法在血液科應用廣泛，尤其對于化療后出現復雜臨床癥狀的患者，凡是符合浮火外越的表現，均應考慮到是否可應用本法進行治療。辨證論治是中醫學的核心與靈魂，在每一次診療過程中，都應通過四診合參，利用方證對應的觀念，反復辨證。只有運用好辨證論治，才能將滋陰潛陽法的療效發揮至淋漓盡致。

4 小結

目前，多項中醫藥研究表明，中醫藥在治療血液腫瘤方面效果顯著，可提高患者的生存質量[30]。從肝論治貫穿于成人急性白血病整個化療不同階段，并取得了較好的臨床療效，但由于缺乏大規模臨床試驗，在實際工作中，仍需根據患者體質及癥狀體征辨證論治。期待未來更多的臨床試驗為此提供循證醫學證據，更好地為患者服務。