健脾泄濁方聯合芙蓉膏外敷治療脾虛痰阻型慢性痛風的臨床研究

付鵬 黃傳兵 陳蕾蕾 丁本珺

痛風是長期嘌呤代謝紊亂導致血尿酸增高、尿酸鹽晶體沉積引起組織結構損傷的一種炎癥性疾病，臨床表現為反復發作的急慢性關節炎、關節畸形和劇烈疼痛。目前，現代醫學對慢性期痛風尚無特效療法，藥物治療是現階段臨床治療該疾病的首選方法。臨床治療多采用秋水仙堿、糖皮質激素、非甾體類抗炎藥等，雖可迅速解決臨床癥狀，但其不良反應較大，患者常出現皮疹、瘙癢、過敏，甚至引起胃腸潰瘍、肝腎功能損害等，故持續采用西藥治療具有一定局限性。近年來，越來越多的證據表明中醫藥在治療痛風方面具有獨特的優勢，中醫以其特有的整體觀念為理論指導進行辨證施治,不僅可以改善患者臨床癥狀，且可以有效縮短病程，降低痛風的復發率。基于筆者團隊對痛風治療的長期經驗積累，認為本病的病機主要是濕濁侵襲關節所致，遂自擬健脾泄濁方，臨床應用效果顯著。本研究通過健脾泄濁方聯合芙蓉膏外敷治療，在臨床上取得了滿意療效，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2018年6月至2019年8月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院住院的脾虛痰阻型慢性痛風患者70例為研究對象，按照完全隨機分組的方法分為治療組和對照組，各35例。治療組男性患者23例，女性患者12例；年齡32.5～66.8歲，平均(46.56±4.68)歲；病程3.8～11.7年，平均(6.15±1.16)年。對照組男性患者26例，女性患者9例；年齡31.4～65.8歲，平均(46.28±4.76)歲；病程2.9～12.2年，平均(6.34±1.07)年。兩組痛風患者的年齡、病程比較，無顯著差異(P>0.05)。本研究通過安徽中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準

(1)所有病例均符合《2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯盟制定的痛風分類標準》[1]中相關診斷標準；(2)中醫辨證標準參考2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中脾虛痰阻證標準。(3)目前處于痛風慢性期；(4)年齡30～70歲；(5)簽署知情同意書，且自愿參與本研究。

1.3 排除標準

(1)合并有肝腎、造血系統等嚴重原發性疾病，臟器衰竭及胃潰瘍患者；(2)外傷性關節炎、化膿性關節炎等由其它疾病引起的關節病變者；(3)合并有心絞痛、頑固性心力衰竭等疾病患者；(4)妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 分組與治療

兩組患者均采用相同的基礎治療方案，限制吸煙，禁止飲酒，每日飲水2000 mL以上。對照組：在基礎治療方案上加用非布司他片(江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，生產批號：190962)40 mg/次，1次/天口服，治療后血尿酸(blood hyperuricacidemia,BUA)水平低于280 μmol/L時改為每天半片；碳酸氫鈉片(天津力生制藥股份有限公司，生產批號：2002068)1.0 g/次，3次/天口服。治療組：在對照組方案的基礎上給予健脾泄濁方內服，組成：土茯苓15 g、薏苡仁10 g、萆薢10 g、牛膝10 g、白術10 g、山慈菇6 g、黃柏10 g、益母草10 g、忍冬藤15 g、車前草10 g。由本院煎藥室煎煮，每劑煎為2袋，200 mL/每袋，每次1袋，2次/天，早晚分服。配合中藥芙蓉膏外敷(30 g/盒，組成：芙蓉葉158 g、生天南星54 g、藤黃42 g等)，將其均勻外敷于病變關節處約2～4 mm左右厚度，后用紗布外敷料固定，6小時/次，2次/天。4周為1個療程，兩組患者均連續治療3個療程。觀察期間若痛風急性發作，予以塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司進口分包裝，生產批號： CJ9736) 200 mg/次，2次/天，飯后口服。同時依據患者個體情況對癥處理并發癥。

1.5 觀察指標

1.5.1 疼痛指數 采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale/score，VAS)對患者疼痛進行評價[3]，患者根據自己對疼痛的耐受程度在0～10分之間打分，0表示無痛、10分表示疼痛劇烈。分別于治療前及治療后4周、8周、12周對患者進行評分。

1.5.2 中醫癥狀積分 分別于治療前后對患者的關節疼痛、關節腫脹、痛風石等中醫癥狀進行評分。

(1)關節疼痛評分：無疼痛計為0分；疼痛輕，累及第一跖趾關節或拇指關節計為2分；疼痛較重，尚可忍受，主要累及第一跖趾關節或拇指關節計為4分；疼痛劇烈，難以忍受，可累及多個關節，則計為6分。(2)關節腫脹評分：無腫脹計為0分；關節腫脹或皮色暗紅計為2分；關節顯著腫脹或皮色暗紅計為4分；關節高度腫脹皮色暗紅則計為6分。(3)痛風石評分：無痛風石計為0分；痛風石最大直徑在1 cm以下，皮膚緊張計為1分；痛風石最大直徑在1～1.5 cm左右，局部皮膚緊張、變薄計為2分；痛風石最大直徑在1.5 cm以上，局部皮膚緊張菲薄，或形成潰瘍，有分泌物則計為3分。

1.5.3 血液指標 治療前后分別抽取兩組空腹靜脈血，用化學法檢測血尿酸、高敏C反應蛋白(high sensitive C reactive protein,hs-CRP)的含量、采用魏氏檢測法檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的含量。兩組患者治療前后腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin 1，IL-1)、白細胞介素-4(interleukin 4，IL-4)分別采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由上海撫生生物科技有限公司生產。

1.6 臨床療效

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中療效評定標準擬定。臨床痊愈：疼痛癥狀基本消失，關節活動度正常，BUA水平降至正常水平。顯效：疼痛癥狀、體征明顯好轉，關節活動基本不受限，BUA水平下降≥20%。有效：疼痛臨床癥狀、體征有所好轉，關節活動輕度受限，BUA水平下降10%～20%。無效：癥狀無明顯改善，關節活動無明顯改善，BUA水平下降幅度 < 10%。總有效率 =(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者VAS評分比較

兩組痛風患者治療前VAS評分比較無顯著差異(P> 0.05)。治療4周、8周及12周后，兩組患者VAS評分均較治療前明顯下降，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者 VAS 評分比較分)

2.2 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者BUA、ESR及hs-CRP比較

治療前兩組患者的BUA、ESR及hs-CRP指標比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。治療后兩組BUA、ESR 和hs-CRP水平較治療前均顯著降低，且治療組各項指標均低于對照組，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者 BUA、ESR 及 hs-CRP 比較

2.3 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-4水平比較

治療后兩組患者TNF-α、IL-1水平均較治療前下降，IL-4水平較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表 3。

表3 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-4水平比較

2.4 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較

治療后兩組患者中醫癥狀積分較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療組治療后中醫癥狀積分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者中醫癥狀積分比較分)

2.5 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者臨床療效比較

兩組患者治療3個療程后，治療組的臨床總有效率為 91.42%，明顯優于對照組 74.28%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表 5。

表5 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組脾虛痰阻型慢性痛風患者安全性及不良反應比較

在治療過程中，兩組患者均未發現明顯肝腎功能不全。治療組未發生胃部不適、皮疹、瘙癢等不良反應；對照組出現胃部不適2例，囑飯后服藥，后癥狀自行緩解。

3 討論

痛風作為一種代謝性疾病，是由于尿酸單鈉晶體(monosodium urate,MSU)沉積在關節內和關節周圍導致NLRP3炎癥小體的激活引起關節炎癥[4]。血清尿酸水平升高是目前評判高尿酸血癥的有效指標，隨著BUA升高，當其超過飽和閾值時，MSU就會形成和沉積，從而導致急性和持續性炎癥，臨床常表現為局部關節的紅腫熱痛及活動受限[5]，MSU的沉積是白細胞釋放炎癥因子的開關，會進一步促進巨噬細胞的吞噬作用，從而使得參與炎癥反應的各類細胞因子會被激活，包括腫瘤壞死因子、白介素系列因子及C反應蛋白等[6-8]。TNF-α是炎癥反應中最早出現的[9]，它是最具有代表性的炎性指標，其主要來源于被激活的單核細胞及巨噬細胞，并可進一步激活其他炎性細胞，以調節體內的組織代謝活動。TNF-α作為炎癥反應的上游因子，尿酸鹽結晶的沉積會引起其大量釋放，增強IL-1的表達活性，進而加重關節組織的損傷及炎癥反應。在既往研究中發現，IL-1已成為急性痛風的關鍵細胞因子[10]。此外，IL-1又可誘導血管內皮細胞表達粘附分子、活化巨噬細胞，促進單核-巨噬細胞生成TNF-α，加重炎性細胞浸潤[11-13]。而IL-4是經典的炎癥細胞調節劑，可以抑制炎性物質的合成與釋放，因此觀察促炎因子與抑炎因子的水平，可以進一步觀察本方案治療痛風的作用機制。

痛風歸屬于“痹癥”“痛風”“風痹”“白虎風”等范疇，其病名始于元代朱丹溪所著的《丹溪心法》。痛風常因先天稟賦不足、外感風寒濕邪、飲食不節、痰飲內停等累及于脾肺腎三臟。肺脾腎虧虛為其本，濕濁痰阻為其標，兩者相互交織、互為因果，造成痛風的反復發作。肺氣虧虛，水道失于通調，津液不布，停聚為痰；脾腎虧虛，水濕運化不利，水液代謝失衡。又因慢性痛風多發生于中老年形體肥而嗜食肥甘者，蘊久內生濕濁，進一步加重痰濕阻滯于經絡關節[14]。黃傳兵教授根據“濕濁之邪化生主要在脾胃、輸布在肺、排泄在腎”的臟腑理論，以肺為標，以腎為本，以脾為中流砥柱，組健脾泄濁方，方中蒼術、茯苓、薏苡仁健脾除濕，功能解毒祛濁，臨證具有較好的利尿排石的作用，堿化尿液以促進BUA從小便排出[15]；黃柏、萆薢、牛膝、車前草、山慈菇、土茯苓清熱利濕泄濁，使邪有出路，益母草、忍冬藤化瘀通絡，合方能健脾除濕，解毒泄濁。組方中的萆薢分清去濁，其有效成分主要包括多糖類和皂苷類，多糖類發揮免疫調節作用，皂苷類具有促進受損細胞再生等作用[16]。研究發現萆薢提取物不僅能夠降低BUA水平，還具有鎮痛和抗炎作用，能夠有效提高骨細胞增殖，抑制細胞炎性因子的表達[17-18]。牛膝強筋骨、通利關節，藥理研究表明牛膝可有效增強關節軟骨細胞的增殖，對慢性痛風引起的關節病變者療效顯著[19]。山慈菇可消腫散結，益母草利尿活血消腫，兩者有效成分為山慈菇多糖和益母草總堿，二者均具有抗氧化作用，為天然的抗氧化產品，可增強人體免疫力、阻止核酸合成，減少人體嘌呤及尿酸的產生[20-21]。忍冬藤顆粒可以降低BUA值，并可能通過誘導體內線粒體熱激蛋白70(heatshockprotein 70, HSP70)的高表達來抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α的高表達，由此發揮減輕局部炎癥反應達到清熱、消腫、止痛的作用[22]。海桐皮含有生物堿跟異黃酮等多種有效生物成分，而其中的二苯代苦味肼基自由基(2,2-diphenyl-picrylhydrazyl,DPPH)具有清除自由基跟抗氧化的能力，除此之外還有明顯的鎮痛、鎮靜作用，且對多種皮膚真菌有不同程度的抑制作用[23]。據相關研究表明，蒼術中水溶性多糖具有腸免疫調節作用，相關文獻表明蒼術同時也具有明確的抗炎作用[24-25]。澤瀉的甲醇提取物愈刨木烷型倍半萜烯，Beco-pro Ioslane型三萜類化合物,還包括一些原萜烷類型的化合物，這些成分的的應用增強超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活力，延緩內皮細胞的凋亡過程，并有免疫調節、抗炎、抗腎炎的作用[26]。威靈仙有良好的祛風寒、通經絡的功能，含有氨基酸、糖類、大環糖苷類、白頭翁內脂等多種成分，現代藥物研究顯示其具有抗炎、鎮痛、解痙、抑菌、保護骨關節、免疫抑制等藥理作用[27]。土茯苓通過黃酮、苯丙素、木脂素及酚苷類化合物等有效成分抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)，發揮降低BUA，改善腎功能的作用[28]。

芙蓉膏為我院院內制劑，由木芙蓉葉、生南星、藤黃、薄荷油、冰片等中藥組成，其中木芙蓉、藤黃合用為君藥，功能清熱涼血、解毒消癰，藥理研究表明，木芙蓉葉敷貼腫毒，具有抗炎抑菌鎮痛的作用[29]；藤黃性涼，外用具有抗炎殺菌、抑制黃嘌呤氧化酶生成，減少尿酸的合成[30]。南星化痰散結、消腫解毒，為臣藥; 薄荷油芳香透表，又清熱疏風、涼血止癢，與冰片清熱止痛合而為佐使。全方清熱活血解毒、涼血消腫止痛。實驗研究證實，芙蓉膏具有抗炎癥反應、增加免疫等作用，可抑制血管滲出和水腫，明顯改善患者免疫炎癥指標[31-32]。健脾泄濁方內服聯合芙蓉膏外敷體現了中醫整體與局部兼顧的理念，清熱活血解毒，減輕患者臨床炎癥反應，使藥效直達病所，體現出中醫藥治療痛風的綜合優勢。

本研究結果表明，兩組患者治療后VAS評分及中醫癥候積分均較治療前下降，且治療組明顯優于對照組，表明在西藥治療的基礎上加用健脾泄濁方內服和芙蓉膏外敷治療，可迅速改善患者的癥候積分及臨床癥狀，臨床療效較好；且治療后治療組與對照組比較，治療組BUA、ESR及 hs-CRP、TNF-α、IL-1、水平明顯下降，IL-4明顯升高，提示采用健脾泄濁方內服和芙蓉膏外敷治療可有效抑制痛風患者炎癥因子表達，改善關節組織炎性反應損傷，進而減輕患者臨床癥狀；兩組在治療過程中均安全性良好，未發現明顯不良反應。

綜上所述，健脾泄濁方聯合芙蓉膏外敷治療脾虛痰阻型慢性痛風患者的療效明顯，能顯著改善患者的疼痛癥狀，抑制嘌呤合成和減少血尿酸的生成，促進血尿酸排泄，減輕患者疼痛，有效抑制炎癥反應，且安全可靠，值得臨床進一步推廣。