基于“低氧”機制探討糖尿病腎臟病“壯火食氣”的科學內涵

艾思南 王珍 鄭慧娟 郭敬 高亞斌 劉相均 張帆 申玥 王耀獻

“壯火食氣”理論古來有之，受到廣大中醫學者的認可和推崇。該理論在臨床運用時往往會收到意料之外的效果，故其現代科學本質一直是眾多學者研究的熱點。在糖尿病腎臟病發生發展過程中，“壯火食氣”理論已經被部分大家認可并推崇。現代研究發現，糖尿病患者腎臟的“低氧”機制對糖尿病腎臟病的發生發展有重要影響。本文在中醫經典理論的基礎上結合現代科學研究成果，從糖尿病腎臟病“低氧”機制角度對“壯火食氣”的物質基礎與科學內涵進行探討。

1 糖尿病腎臟病中“壯火食氣”病機探討

1.1 “壯火食氣”的概念

老子云“物壯則老”[1]，在自然界的規律中，事物的強壯是走向衰老的開始。“壯火食氣”語出《素問·陰陽應象大論篇》：“壯火之氣衰，少火之氣壯；壯火食氣，氣食少火；壯火散氣，少火生氣。”關于“壯火食氣”的理解，《康熙字典》對“壯”“食”的解釋為：壯，大也，又強也，盛也。食，消也。因此“壯火食氣”的意思即為大火消耗了人體之氣。“少火生氣”“壯火食氣”在機體內可以理解為：生理情況下，人體需要溫和的陽氣來維持機體的正常生命活動，如《內經》云“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰”，這里的“陽氣”即是“少火”，是人的生命之火，可以推動人體的生長發育，對機體有溫煦、蒸熏作用，是機體運動下去的動力源泉；病理情況下，無論是內生或是外感的火熱邪氣，都會成為一種病理因素，即“壯火”，進一步消耗人體的正氣。

1.2 “壯火食氣”理論在糖尿病腎臟病中的應用

現代人生活方式的轉變、飲食結構的變化、生活壓力的增長無疑為“壯火”的產生添薪加柴。從病因上來看，糖尿病腎臟病的病因即為消渴病的病因，有因飲食不節而生內熱發為消渴，如《素問·奇病論篇》說：“此肥美之所發也……肥者令人內熱……轉為消渴。”有因情志失調而生內熱發為消渴，如《臨證指南醫案·三消》云：“心境愁郁，內火自燃，乃消癥大病。”有因勞欲失度而生內熱發為消渴，如《外臺秘要·消渴·消中》云：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴。”無論是傷于飲食不節、情志失調或勞逸過度，其核心都歸結于“火熱”之邪，即是“壯火”。現代醫家對于糖尿病腎臟病核心病機的認識基本沿襲了古代醫家的看法，認為“熱傷氣陰”是糖尿病腎臟病的發病關鍵。如南征教授認為腎消系膜原伏熱，痰濁、瘀血、毒邪聚于內[2]；趙宗江教授認為糖尿病腎臟病本為陰虛燥熱，致氣血陰陽皆衰而發為腎痿[3]；仝小林等[4]認為糖尿病腎臟病分為“脾癉腎病”和“消癉腎病”，二者有實熱與虛熱之分；李平教授認為糖尿病腎臟病初期患者普遍存在腎陰虛內熱的表現，早、中期氣陰兩虛最為多見[5]。國醫大師呂仁和在整理古代文獻的基礎上，參照現代醫學有關認識，結合臨床實際，對糖尿病腎臟病系統進行了證候學研究，認為糖尿病腎臟病病位始終不離腎臟，中醫病名定為“消渴病腎病”，目前“消渴病腎病”這一病名獲得了廣泛的認可[6]。呂仁和國醫大師提出糖尿病腎臟病的發病機制是消渴病治不得法，熱邪下注腎絡，熱傷氣陰，久之氣虛血瘀，絡脈瘀閉發為腎絡癥瘕。王耀獻教授強調熱邪是糖尿病腎臟病的重要發病因素，并且貫穿于糖尿病腎臟病的始終。總之，當代醫家普遍認為“熱邪”在糖尿病腎臟病病機轉變中起到至關重要的作用[7]。熱邪下注腎絡，壯火食氣，耗傷腎臟氣陰，為本病早期發病的核心病機。其中“散氣”為病程發展的轉變，氣虛不能行血，進一步發展成為氣虛血瘀證，最終發展為“腎絡癥瘕”。但是對于“壯火食氣”為何在腎臟中的反應尤為顯著，至今尚未能從科學的機制予以解釋。

2 糖尿病腎臟病“低氧”機制與“壯火食氣”的聯系

2.1 “低氧”機制在糖尿病腎臟病中的發生及致病作用

生理情況下，腎臟接受心臟輸出血流量的25%，但只消耗氧氣的10%[8]。如果氧氣全部輸送到腎實質，高氧濃度對細胞是不利的，因此腎臟存在一種抗氧化防御機制以對抗高氧對其造成的傷害。腎臟中動、靜脈逆流且相鄰，在這種結構下，氧氣可以直接從動脈擴散到靜脈，因此到達腎實質的氧氣只占腎動脈中的一部分，使腎實質的氧含量維持在相對穩定的水平[9]。在糖尿病患者的腎臟中，當血糖持續升高、超過糖原合成和葡萄糖氧化分解能力時，多元醇通路、己糖胺等途徑會被激活。當血糖持續升高，酵解葡萄糖的酶呈飽和狀態，過剩的葡萄糖不能通過正常的途徑酵解，而經多元醇、己糖胺等旁路代謝，這些不完全糖酵解在產生等量的能量時會消耗更多的氧氣[10]。另外，近端腎小管的葡萄糖重吸收是腎臟耗氧的主要原因之一，由于糖尿病患者的腎臟處于高濾過狀態，近端腎小管通過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白增加鈉和葡萄糖的重吸收，進一步通過鈉鉀ATP酶主動轉運方式運輸至內環境中，導致近端腎小管氧消耗增加[11]。在這兩點因素的作用下，糖尿病患者的腎臟耗氧量較常人大幅度增加。同時，由于這種抗氧化防御機制的存在，糖尿病腎臟病患者腎實質的耗氧量增加，導致腎臟靜脈氧氣含量降低，從而導致腎臟動、靜脈的氧氣含量差值增大，動脈擴散到靜脈的氧增多，進一步導致腎實質的缺氧[10]。低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是組織細胞中應對缺氧環境的一種重要調節因子，可通過感知細胞內缺氧環境調節氧氣的供應。在糖尿病腎臟病中，組織細胞缺氧使得HIF-1α在組織內含量上升，這與糖尿病腎臟病的蛋白尿及腎纖維化的發展有密切聯系。Kurihara等[12]研究發現，HIF-1α/VEGF 通過激活酪氨酸激酶受體調節血管內皮細胞的增殖和遷移，增強血管通透性，導致早期超濾，是蛋白尿的形成原因之一。有研究顯示大鼠腎臟轉化生長因子β和 HIF 之間潛在的信號相互作用可以促進腎纖維化的發生[13]。在瘢痕組織中，HIF-1α激活 TGF-β/Smad 和 TLR4/MyD88/NF-κB 通路，這兩種途徑的相互作用或可促進瘢痕疙瘩的發生發展。由此可見，低氧誘導因子的異常激活會導致蛋白尿的產生和腎纖維化的進展[14]。

2.2 基于“低氧”機制探討“壯火食氣”的科學內涵

一身之氣包括先天之元氣和后天之宗氣，后天之宗氣是由水谷精微之氣與自然界的清氣相結合并生成于胸中的氣，其中自然之清氣即氧氣。宗氣一方面上出于肺，循喉嚨而走息道，推動呼吸，一方面貫注心脈，推動血行。三焦為諸氣運行的通道，宗氣還可沿三焦向下運行于下焦，以資先天元氣，故腎氣的充養亦需要氧氣的資助。在糖尿病腎臟病中，正常的血糖為脾胃運化所產生的水谷之氣。《素問·陰陽別論篇》曰：“二陽結，謂胃及大腸俱熱結也。腸胃藏熱，則喜消水谷。”而高糖則為脾胃“喜消水谷”所產過剩的“氣”。朱震亨在《丹溪心法》提到“氣有余便是火”，其實血流中的高糖可以理解為一種“壯火”，這種“壯火”循經脈流行，下注腎絡，鼓動經氣，導致腎臟經氣脹滿，表現出糖尿病患者腎臟中的“高灌注、高濾過”特點。前期課題研究亦發現糖尿病腎臟病早期內熱證患者腎小球濾過率明顯增加，并與腎臟高濾過呈正相關[12]。結合糖尿病腎臟病的低氧機制，這種“壯火”帶來的“高灌注、高濾過”特點并沒有為腎臟提供更多的氧氣供應，反而由于腎臟的抗氧化機制和耗氧量增大導致腎臟的進一步缺氧。而腎氣的生成依賴于氧氣的供應，進一步說即是“壯火”消耗了“腎氣”。“腎氣”廣義上指先天之氣，可充養五臟，主五臟生長和發育機能的活動；狹義的“腎氣”即指腎臟的功能活動。不論廣義狹義，腎氣的消耗伴隨著腎體失用、腎失固攝，隨之而來的便是蛋白尿的產生和腎功能的減退。

2.3 基于“低氧”介導腎纖維化探討“因熱致癥”病機

國醫大師呂仁和提出糖尿病腎臟病“腎絡癥瘕”理論，王耀獻教授在此基礎上，強調“熱邪”作為病因的重要性，認為熱邪貫穿糖尿病腎臟病的始終，完善了“因熱致癥”理論[7,15]，但是“因熱致癥”從無形到有形的過程尚有待于進一步科學闡釋。基于糖尿病腎臟病“低氧”機制，糖尿病腎臟病患者腎臟的缺氧會促使腎臟組織中的HIF-1α過度蓄積。HIF-1α的過度蓄積，一方面通過靶向生成血管內皮生長因子等物質改善血流[12]，而血管內皮生長因子會改變血管的通透性，使血管內皮增生；另一方面，由于高灌注、高濾過的根本原因無法解決，缺氧仍然存在，HIF將通過與轉化生長因子β等以協同作用及誘發炎癥反應等方式促進組織纖維化以降低氧耗[13-14]。低氧誘導因子在這個過程中起到橋梁作用，體現了氣虛轉向血瘀、從無形到有形的轉變。氣虛血瘀日久，腎絡癥瘕形成。上述分析為“因熱致癥”理論提供了一種科學的解釋。

3 基于“低氧”機制和“壯火食氣”理論探討糖尿病腎臟病的臨床治療

3.1 “氣火同治”糖尿病腎臟病的現代研究

在糖尿病腎臟病的治療中，“火”和“氣”兩個方面非常重要。相關臨床研究表明，運用清熱法、益氣法治療糖尿病腎臟病取得了良好的效果，例如葛根芩連湯加減治療糖尿病腎臟病可明顯改善患者臨床癥狀，降低尿蛋白排泄率，且通過阻斷血管內皮生長因子的分泌可能可以實現治療糖尿病腎臟病的目的[16]。當歸補血湯等益氣藥用于治療糖尿病腎臟病，在降低患者血壓、尿蛋白及改善腎功能較對照組有統計學差異[17]。藥理研究表明，清熱類藥物能改善糖尿病患者腎中高血糖、高灌注、高濾過狀態，如連翹有效成分可通過調節氧化應激及胰島素分泌降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠的血糖水平[18]。牛蒡子提取物牛蒡子苷可降低糖尿病腎病大鼠尿蛋白的排泄，降低腎臟指數，改善腎臟病理，其作用機制可能與調控腎小球濾過屏障中相關蛋白的表達有關[19]。而益氣類藥物能延緩糖尿病腎臟病腎纖維化的進展，黃芪可以延遲或抑制Nephrin蛋白質損傷并維持足細胞結構和功能的完整性，從而減少蛋白尿[20]。人參多糖通過cAMP/PKA/CREB信號通路發揮抗糖尿病腎臟病腎臟纖維化作用[21]。

3.2 “氣火同治”的意義及臨床應用

從現代醫學角度理解，清熱法可能能夠從源頭上改善糖尿病腎臟病高灌注、高濾過的狀態，阻斷了腎臟病缺氧的病因；益氣法可能能夠改善了腎實質的氧供，減少低氧誘導因子的蓄積，從而進一步阻斷腎臟病的發展。臨床處方遣藥中，清熱法和益氣法兩者有機結合可以達到更好的效果，既注重從源頭上治療“火”，又注重補充人體之“氣”，采取“氣火同治”二者兼顧的方法，以清熱不傷正、補氣不助火為佳。李東垣在治療內熱傷中證之法有兩端，即甘溫除熱和升陽散火，其代表方為補中益氣湯和升陽散火湯。對于清熱的治法，不宜以清熱解毒來清除內熱，以防戕伐正氣、助邪留滯，當用清宣涼開之品給邪以出路，又不傷正氣；在補氣方面，宜生“少火”，使用氣味溫和、不具攻伐之性的藥物，如人參、黃芪等，這類藥物可以補充人體的陽氣；不宜助“壯火”，慎用氣味剛烈、具有攻伐之性的藥物，如附子、細辛等。王耀獻教授強調糖尿病腎臟病中“熱邪”的關鍵作用，要補虛托化、清透內熱、益氣固本、活血消癥，方能從根本上清除內熱，達到益氣扶正不留邪、祛濁清熱不傷正、活血消癥暢其道，方能使熱邪從根本上消失殆盡，打斷致病鏈條[7]。

4 小結

“壯火食氣”是樸素的中醫學理論，也是涉及多個臟腑多個系統的病理過程。隨著生活方式和飲食習慣的改變，以“壯火”為主要特征的疾病逐漸增多，涉及心血管、內分泌、消化等多個系統。因此，探索并深化對“壯火食氣”這一中醫經典理論的科學認識就顯得尤為重要。本文討論了糖尿病腎臟病中“壯火”“氣”的中醫物質基礎，“壯火食氣”與糖尿病腎臟“低氧”機制內在聯系，試圖從糖尿病腎臟缺氧的角度揭示“壯火食氣”的理論內涵，從而進一步探討糖尿病腎臟病病機的科學內涵。綜上，糖尿病腎臟病的“低氧”機制或許能夠作為研究“壯火食氣”的切入點，值得進一步的深入研究。