應激性生活事件與腫瘤相關性的研究進展

巨春雷，胡昌辰，陳勝利*

1.山西醫科大學，山西 030001；2.山西醫科大學附屬人民醫院

應激性生活事件(stressful life events)是指對個體有害或有潛在威脅性，需要個體做出適應的生活事件。應激性生活事件可引起機體的應激反應，通過調節個體情感(如增加焦慮、抑郁、恐懼程度)、改變行為方式（如吸煙、酗酒、失眠）或是通過神經內分泌系統對心、腦等主要器官和內分泌系統、免疫系統等產生一定影響。流行病學調查發現，應激性生活事件和腫瘤的發生具有相關性。下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)和交感腎上腺髓質系統(SAM)在應激性生活事件和疾病的發生中起橋接作用[1-2],一方面可引起糖皮質激素、腎上腺素、去甲腎上腺素的釋放，抑制免疫反應；另一方面可通過交感神經的β腎上腺素能信號通路來調控某些基因的表達,促進腫瘤細胞的增殖和轉移。當前,國內外對應激性事件與腫瘤相關性研究主要集中在應激性生活事件與腫瘤的發生及發生機制等方面。對于兩者之間的相關性對臨床護理工作的指導報道較少。在臨床護理工作中，通過心理疏導靶向降低機體對應激性生活事件的過度應激反應，對于腫瘤的防治具有重大意義。

1 應激性生活事件與腫瘤

1.1 應激性生活事件對腫瘤的影響 肺癌、乳腺癌、結直腸癌的發病率位居所有腫瘤發病的前3位[3]。肺癌病人在確診前5年經歷較多的應激性生活事件，其福爾摩斯-拉赫(Holmes and Rahe)壓力評分較高，且在眾多應激性生活事件中，喪子可使得雙親罹患肺癌的風險明顯增加[4]。乳腺癌的發病風險與應激性生活事件具有劑量反應關系。多項研究發現，重大疾病病史、喪親、喪偶亦可使乳腺癌的發病風險增加，而且女性兒童時期的情感虐待史也與乳腺癌的發病具有相關性[5-8]。喪親、喪偶、職場壓力、失業及經濟困難等應激性生活事件則與結直腸癌的發病具有相關性[9-10]。兒童對應激性生活事件極為敏感，兒童腫瘤的發生也與應激性生活事件具有相關性[11]。此外，喪子亦可使雙親罹患淋巴系統、造血系統、腫瘤及黑色素瘤的風險增加，使女性罹患子宮癌、卵巢癌等婦科腫瘤的風險增加。可見應激性生活事件在多種腫瘤的發生發展中起著重要的作用，是多種腫瘤的潛在病因或危險因素。動物試驗也發現社交孤立可使得乳腺癌的發病率增加[12]。研究發現，β受體阻斷劑能預防肺癌的發生,還可明顯降低乳腺癌的轉移、復發、病死率[4,13]。

1.2 正性生活事件對腫瘤的影響 關于正性生活事件與腫瘤的研究當前尚存爭議。Ashktorab等[9]發現，正性生活事件促進了非裔美國人結直腸癌的發病。但動物試驗卻表明，正性生活事件有抑制腫瘤的作用。豐富環境（enriched environment）可對機體產生良性應激,通過影響腫瘤生存的微環境來抑制小鼠惡性黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌和胰腺癌移植瘤的生長。其可能機制是：通過下丘腦-交感神經-脂肪細胞軸（HSA），使得下丘腦腦源性神經營養因子（BDNF）的表達增高，通過β腎上腺素能受體，選擇性激活交感神經支配的白色脂肪組織，使得瘦脂素釋放減少，脂聯素的生成增加，脂聯素能夠抑制腫瘤的形成和腫瘤血管形成，而且豐富環境也可增強小鼠體內自然殺傷細胞的殺傷能力，從而發揮抗腫瘤作用[14]。相關的臨床研究發現，正性生活事件對乳腺癌的發病風險無顯著影響，但似乎可緩沖負性生活事件的負效應[5]，有待進一步研究。

2 應激性生活事件影響腫瘤的機制

目前，關于應激性生活事件促進腫瘤發病的作用主要有以下幾個機制。①抑制免疫功能：通過激活下丘腦垂體腎上腺素軸和交感腎上腺髓質系統增加皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素的分泌，抑制巨噬細胞和單核細胞表達白介素（IL-2）等因子的生成，使得自然殺傷細胞的殺傷力減退[15]；②增強腫瘤的轉移和侵襲能力：應激激素通過與β-腎上腺受體相結合，通過環磷酸腺苷（c-AMP）依賴的信號通路引起細胞外調節蛋白激酶（ERK 1/2）的磷酸化，促進肺腺癌的增殖和轉移[16]；③誘導DNA發生突變并可使得DNA的自我修復能力顯著下降:糖皮質激素和兒茶酚胺可通過誘導一氧化氮合酶使得活性氧（ROS）或活性氮（RON）大量產生，對DNA產生明顯的損傷，也可通過干擾紫外線損傷的DNA的修復,抑制細胞凋亡來誘導腫瘤的發生[10,17]；④誘導腫瘤產生耐藥性：腎上腺素可上調多藥物耐藥蛋白-1,使得腫瘤組織對化療藥物產生耐藥性[18]。

3 應激性生活事件與腫瘤的相關性對臨床護理工作的啟示

盡管部分應激性生活事件的發生存在一定的偶然性，但仍要重視應激性生活事件在腫瘤的發生和進展中扮演的重要角色。在臨床工作中，不難發現由于機體的過度應激反應，大多數腫瘤病人術后都會出現焦慮、抑郁、社交困難等不良情緒，這在一定程度上也能影響腫瘤的預后。所以，減少機體的過度應激反應可作為腫瘤防治的潛在靶點。國內最新研究也證明，常規護理結合心理疏導可提高病人漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分及CD4＋含量、CD4＋/CD8＋值，有效改善放化療后腫瘤病人的心境狀態及免疫功能,提高病人生活質量與社會生活能力[19]。對于晚期病人，常規護理輔以臨終關懷護理也能改善病人的心理及疼痛狀態，緩解病人的消極、悲傷情緒[20]。所以，一方面，醫護人員應充分重視腫瘤病人心理狀況,面對高危人群及時做好宣教和術前、術中、術后的科學護理及心理疏導工作[21]；另一方面要改進護理模式，通過常規護理結合心理疏導等方式減輕機體對應激性生活事件的過度應激，提高腫瘤病人生存質量，延長病人無進展生存期和總生存期，豐富和完善多學科診療模式。

4 小結及展望

應激性生活事件可通過激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感腎上腺髓質系統，繼而引起機體的過度應激，在肺癌、乳腺癌、結直腸癌、兒童腫瘤等疾病的發生和進展中發揮作用，且喪親在多種腫瘤的發生和進展中作用顯著。關于應激性生活事件與其他腫瘤的發生和進展的關系仍有待進一步研究。正性生活事件則可通過下丘腦交感神經脂肪組織這一通路抑制腫瘤的發生和進展，這表明腫瘤的發生、進展與應激性生活事件的類別、強度、發生時間有一定關聯性，常規護理結合心理疏導、臨終關懷護理的模式在改善病人預后及提高病人生存質量中發揮重要的作用。

應激性生活事件與腫瘤發生和進展具有相關性，在指導臨床工作中具有很重要的意義。從預防的角度來看，一是應當減少不必要的應激性生活事件（如家庭糾紛等）的發生；二是要避開應激敏感期，因為個體在出生前期、嬰兒期、兒童期、青春期對應激源極為敏感，較小的應激原可引起極大的應激反應[22-23]；三是對于腫瘤的高危人群，可予以篩查應激性生活事件，如有必要，應當提供恰當的心理咨詢和社會支持，同時可預防性使用β受體阻滯劑[24]。從診斷的角度來看,應激性生活事件可預測未發疾病的發生和復發。從治療的角度來看，可通過改進臨床護理模式，豐富和完善術后恢復綜合方案(ERAS)和多學科診療模式使病人獲益。