一氧化氮在卒中后抑郁發病機制中的研究進展

王秀麗，史福平

(1.河北大學附屬醫院神經內科，河北 保定 071000 2.河北大學臨床醫學院，河北 保定 071000)

腦卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是指腦卒中發生后出現的以情緒低落、自責問罪、興趣缺乏、思維遲緩、認知功能減退為主要表現的精神系統疾病，并且是腦卒中后最常見的精神疾病，嚴重影響幸存者的功能預后、康復反應以及生活質量，大約有三分之一的腦卒中患者身受抑郁的折磨，是一種非常嚴重的社會公共衛生問題[1]。因此對PSD患者的早期識別和處理非常重要的，但目前關于PSD的發病機制尚未明確，也并無客觀的診斷方法。因此，識別腦卒中患者早期的生物標志物，對于PSD患者的預測、診斷以及預后評估具有重要意義。

氧化應激(Oxidative stress,OS)是一種與活性氧(Reactive oxygen species,ROS)活性增加相關的狀態，當腦卒中發生后，由于中樞神經系統(Central nervous system,CNS)組織中抗氧化劑的濃度較低，而人腦的某些區域含有大量有利于活性氧產生的金屬離子，特別是Fe3+、Cu2+和Zn2+，會造成氧化劑和抗氧化劑的失衡，進而損害大腦的神經元。與此同時，氧化和抗氧化的失衡會產生過量的活性氮(Reactive nitrogen species,RNS)，如一氧化氮(Nitric oxide,NO)等自由基[2]，大腦中自由基與抗自由基失衡，會導致三磷酸腺苷(ATP)的缺失，并啟動一系列的細胞反應，包括NO的激活和線粒體的功能障礙，最終造成神經元損傷[3]。大腦海馬區神經元對氧化應激反應極其敏感，過量的NO會導致海馬細胞凋亡，進而會產生抑郁癥狀；相反，海馬區NO水平降低會產生抗抑郁效應，可見大腦中NO的水平變化情況與PSD的產生有著密切聯系。

1 NO的合成及作用

NO是一種可溶性的、能高度擴散的氣體，由L-精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase,NOS)的催化作用下產生的，其中NOS包括三種異構體，神經元型一氧化氮合成酶(nNOS)、誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)和內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)，與多種生理和病理過程有關，兼具神經保護以及神經毒性作用。自從NO首次被確認在血管舒張中發揮重要作用以來，它已被證明可以參與調節許多的生物過程，特別是在中樞神經系統中，少量的NO可通過擴張血管促進大腦循環，進而調節細胞再生、突觸可塑性、神經遞質釋放和激素分泌等一系列功能[4]。相反，在病理情況下，由氧化應激反應產生大量的NO會和體內的超氧陰離子(O2.-)快速發生反應，生成過氧化亞硝酸(ONOO-)，其強氧化性在酸性條件下會產生多種有害物質，導致細胞膜發生脂質過氧化，破壞酶的活性，進而影響大腦的功能[5]。

2 NO與PSD聯系

近年來研究表明，NO信號通路調節異常在抑郁癥狀的發病機制中扮演著重要角色，其中重度抑郁患者血漿中NO水平要明顯高于正常人[6]。腦卒中發生后，氧化應激反應會使細胞內iNOS mRNA的表達增加，最終誘導iNOS的大量生成，iNOS被誘導激活后會產生大量的NO，高水平的NO對海馬等神經元具有神經毒性作用，最終誘發抑郁癥狀的產生[7]。相反，高水平的NO也會促進氧化應激反應，二者相互作用共同影響抑郁癥狀的產生。此外，在中樞神經系統中，nNOS是神經元合成NO的主要催化酶，其作為N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)激活的下游信號分子，在NMDARs介導的鈣內流作用下可被激活，進而參與NO的產生、釋放、擴散和失活過程，在大腦的許多區域如大腦前額葉皮層、海馬、杏仁核、中縫背核、藍斑和下丘腦非常豐富，與情感性精神障礙疾病密切相關。可見，在腦卒中發生后，NO的水平變化情況與PSD有著密切的聯系。

在過去三十年，各種傳統抗抑郁藥(如氟西汀、文拉法辛、帕羅西汀、西酞普蘭)或心境穩定劑(如鋰鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、奧氮平、丙戊酸鈉)已被證實能夠通過改變NOS的活性進而影響NO的信號轉導過程，例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)帕羅西汀被發現是一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)米那普侖可以降低血漿NO水平和大腦皮層中NOS的活性[8]。綜上，PSD患者較腦梗死非抑郁患者來說其血清或血漿中NO的高水平狀態，是影響抑郁癥狀產生的一個關鍵因素，那么通過使用NOS抑制劑降低NO的水平可能是未來治療抑郁癥狀的一個新思路，此外也可以通過檢測NO的水平變化對PSD患者的預后進行評估，進而更好的對PSD患者進行治療。

3 NO與影響PSD的主要生物標志物之間的聯系

大量研究證實，中樞神經遞質5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Noradrenaline,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)、腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、一些炎性細胞因子及皮質醇(Cortisol,COR)水平的變化參與PSD的致病機制中，NO與以上的生物標志物存在緊密聯系，猜測NO可能通過與上述指標相互作用，最終直接或者間接對PSD的發生發展產生影響，當前已有一些研究驗證此觀點。

單胺缺乏假說認為，抑郁癥狀是由于中樞神經系統中5-HT、NE和DA等抑郁依賴性單胺類神經遞質失衡或缺乏所致，但是目前來說其具體的信號通路尚未完全明確。大量研究如Eshaghi E等發現，中樞神經系統中5-HT水平的降低被認為與NO水平的升高有關，使用NOS抑制劑能升高中樞神經系統中抑郁依賴性神經遞質如5-HT的水平，進而發揮抗抑郁作用[9]。Sherwin E等發現給予5-HT缺乏的應激動物模型使用NOS抑制劑如Nω-l-硝基精氨酸(L-NA)，可縮短動物的靜止時間，即表現出了抗抑郁特性，可見使用NOS抑制劑可能干擾5-HT能神經傳遞，使大腦中5-HT水平升高，進而產生抗抑郁的效果。Ludka FK等的動物研究表明，使用抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)氟西汀后，可預防海馬切片中谷氨酸毒性引起的氧化應激和線粒體功能障礙，通過下調海馬內nNOS的表達，降低NO的生成，進而起到神經保護作用，發揮抗抑郁療效，綜上說明NO水平與5-HT水平呈顯著負相關[10]。DA在抑郁癥的病因學和治療中也是一個關鍵的中介，NO對多巴胺轉運體有抑制作用，當NO水平升高時會抑制DA的釋放，使用NOS抑制劑，會增強DA的釋放[11]。由此可見NO、NOS與5-HT、NE、DA之間存在著負相關聯系，使用以抑制NO為基礎的抗抑郁藥，比如NOS抑制劑，可能是未來治療PSD的首選藥物，在今后的研究中應該加以重視。

BDNF是一種被廣泛研究的生長因子，在中樞神經系統中起重要作用，對神經元的生存、生長、分化和可塑性有重要影響。此外，BDNF還與許多精神疾病有關，包括抑郁癥、精神分裂癥、智力障礙以及自閉癥等情緒障礙性疾病。既往研究表明，BDNF可以作為一種生物標志物來識別PSD患者。Xu HB等的Meta分析評估了急性期腦卒中患者外周血BDNF水平與PSD發展的相關性，結果顯示，在腦卒中早期易于發生PSD的患者血清中BDNF濃度顯著降低，說明了在入院時血清中BDNF濃度與隨后PSD的發展存在著潛在的關聯[12]。然而，BDNF參與PSD發展的確切機制目前尚不清楚。有研究發現，BDNF參與抑郁癥狀的發病過程可能與高水平的NO導致BDNF分泌下調有關，由NO介導的慢性應激可以使HPA軸持續激活，進而分泌更多的糖皮質激素，而糖皮質激素的升高又可介導BDNF低表達[13]。由此可見腦卒中發生后，BDNF水平的下降可能是氧化應激時NO大量產生的原因之一，那么通過誘導BDNF的高表達，可能是降低NO神經毒性的一個新思路，繼而更加有效地評估PSD患者的病情變化。

血清COR是調節機體神經內分泌系統的重要因子，對海馬體和杏仁核區域以及前額皮質有強烈的負面效應，PSD患者COR水平要高于正常人[14]；也有研究發現，PSD患者血清中炎性細胞因子如hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6等的水平較正常人高[15]。在氧化應激反應下，炎性細胞因子可以直接刺激HPA軸和間接改變糖皮質激素受體的敏感性而導致COR的過度分泌，進一步下調5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經功能，使5-HT以及NE水平下降。Huang W 等研究發現慢性應激抑郁模型大鼠海馬nNOS持續高表達，NO釋放明顯增多時，可促進HPA軸激活，導致COR高分泌[16]。可見NO的水平與COR的分泌以及炎性細胞因子的產生有著緊密的聯系，通過相互的作用誘導抑郁癥狀的產生，但其具體機制需要進一步研究，進而找到更加有效的靶點，對PSD患者進行有效的診療。

4 展 望

有證據表明，抑郁癥是可以預防的，預防性干預每年可降低抑郁癥總發病率的20%～50%，因此，預防策略可能是有效的，在目前的臨床實踐中值得更多的關注。但是目前由于對PSD的篩查工具不一致、卒中后產生的語言和認知障礙、與梗塞部位相關的情緒和行為的改變以及醫護人員對PSD缺乏了解，PSD的早期識別并沒有確切的標準，因此，篩查高危卒中患者發生PSD的客觀生物標記物可能是一種新的思路。NO與潛在的PSD生物標志物之間的緊密聯系值得我們進一步的探討，進而幫助臨床醫師更好的預測和評估PSD的發展趨勢。