海洋生物功能肽構效關系研究進展

賀曉麗, 秦 松, 李文軍, 唐志紅

海洋生物功能肽構效關系研究進展

賀曉麗1, 2, 秦 松2, 3, 李文軍2, 3, 唐志紅1

(1. 煙臺大學 生命科學學院, 山東 煙臺 264005; 2. 中國科學院煙臺海岸帶研究所, 山東 煙臺 264003; 3.中國科學院海洋大科學研究中心, 山東 青島 266071)

海洋生物功能肽是從海洋生物中獲得的一類具有多種生理活性、在體內擔負著重要調節功能的肽類化合物。目前已經從海洋生物中分離出兩千多種功能肽, 這些功能肽具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化、降血壓等多種生理活性, 且來源廣泛、毒性小、特異性強。海洋生物功能肽現已成為醫藥、食品、化妝品等領域研究的熱點, 國內外有許多公司和機構致力于海洋生物功能肽類新型藥物的研究, 大批海洋生物功能肽已經進入醫藥市場或臨床研究階段。功能肽的結構是其活性的基礎, 研究它們的構效關系有利于對海洋生物功能肽進行結構改造和修飾, 對推進海洋生物資源的開發具有重要意義。本文對近年來國內外在海洋生物功能肽構效關系研究中所取得的主要進展進行綜述, 為海洋活性物質的開發和應用提供參考。

海洋生物; 功能肽; 生理活性; 構效關系

海洋生物功能肽是源自海洋生物的一類具有多種生理活性、在生物體內擔負著重要調節功能的肽類化合物, 因其具有功能多樣、特異性強、毒副作用小等優勢, 被廣泛用于多種新型食品、化妝品和藥物的研發[1]。目前獲得的海洋生物功能肽主要源于海洋植物(紅藻、綠藻等)、海洋微生物(芽孢桿菌、鏈霉菌等)、側生動物(海綿等)、脊索動物(魚類、海鞘等)、節肢動物(蝦類、蟹類、鱟等)和軟體動物(牡蠣、文蛤、扇貝、魷魚等)[2-10]。截止到2018年, 研究人員從海洋生物中分離出30 000多種生物活性化合物, 其中功能肽2 200多種[1], 按功能可分為抗腫瘤肽、抗菌肽、抗凍肽、抗氧化肽、抗血栓肽、促鈣吸收肽、免疫調節肽、血壓調節肽、血脂調節肽、護肝肽等[11]。

海洋和陸地在溫度、氧氣含量、光照等方面存在巨大差異, 這使得海洋生物與陸地生物功能肽的結構、功能也具有較大差別。海洋生物功能肽的結構是其活性的基礎, 因此探究海洋生物功能肽的構效關系, 揭示其可能的作用機理, 對于海洋生物功能肽的開發具有重要意義。近年來, 已有多篇文獻介紹了海洋生物功能肽的相關研究進展, 例如Mohammad等[12]綜述了從海洋生物中獲得抗菌肽的研究進展, Lee等[13]綜述了海洋環肽的結構與分子機制, 許旻等[14]綜述了氨基酸組成對海洋生物功能肽活性的影響。這些文獻多側重于對海洋生物功能肽構效關系的某個方面進行介紹, 到目前為止, 還未見到全面系統的介紹海洋生物功能肽構效關系的文章。本文從功能肽的結構出發, 綜述了多種結構因素對海洋生物功能肽活性的影響及作用機理, 為海洋生物功能肽分子機制的深入研究及相關產品的研發提供參考。

1 分子量對海洋生物功能肽活性的影響

目前從海洋生物中獲得的具有生理活性的功能肽分子量多為3 kDa以下, 10 kDa以上的很少(見表1)。抗腫瘤肽一般是由3~40個氨基酸組成的小分子多肽, 從海洋生物中獲得的抗腫瘤肽半數以上為1 kDa以下小分子肽, 部分在1~3 kDa之間[15-18], 但從文蛤體液中得到一種分子量為16 kDa的多肽MM-16對腫瘤細胞同樣具有強烈的增殖抑制活性[9]。小分子量的抗腫瘤肽可能在生物體內更容易轉運, 穿過生物膜與靶點結合; 大分子量的抗腫瘤肽可能與多糖或其他物質結合形成復雜的生物大分子從而發揮作用[19], 或受功能肽空間結構等因素的影響更大。

表1 海洋生物功能肽的分子量及生理活性

從海洋生物中獲得的抗菌肽分子量主要在3 kDa以下。楊富敏等[10]將扇貝裙邊酶解液超濾分成F1 (<1 kDa)、F2(1~3 kDa)、F3(3~5 kDa)、F4(>5 kDa)四個組分, 實驗結果表明只有F2(1~3 kDa)具有抗菌活性, 且能明顯抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長。姚興存等[20]用胰蛋白酶對文蛤肉進行酶解, 發現分子量在2 kDa以下的小分子肽具有抗菌活性, 其中1.6 kDa左右的小分子肽抗菌活性最強, 能明顯抑制大腸桿菌的增殖。

小分子的抗氧化肽會更有效地通過生物膜, 清除生物體內的自由基[21], 具有更高的抗氧化活性。Jeon等[4]發現鱈魚骨架酶解產物中相對分子質量為5 kDa的抗氧化活性約是分子量為10 kDa的2倍。包斐[22]通過研究長蛇鯔魚肉蛋白酶解產物超濾后各組分的生理活性發現相對分子量≤5 kDa的組分較>5 kDa的組分具有更強的抗氧化活性。然而, Wu[23]等通過研究發現鯖的酶解產物中相對分子質量為1.4 kDa的組分抗氧化活性明顯強于<1 kDa的組分。這說明功能肽的抗氧化活性與分子量之間并非簡單的線性相關, 也可能與其氨基酸的組成等因素有關。

血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)抑制肽是一類常用于治療高血壓的藥物, 分子量小的肽段更容易與ACE活性部位結合, 通過干擾ACE催化底物而發揮其抑制活性[24]。Ko等[25]把從海綿水解產物中分離出的ACE抑制肽分為三個分子量范圍, 其中低于5 kDa的組分ACE抑制活性最高, 純化后的ACE抑制肽分子量在300 Da左右; Cao等[2]將紅藻酶解液按分子量分為>10 kDa、3~10 kDa和<3 kDa的三個組分, 結果表明<3 kDa的組分ACE抑制活性最高, 為78.15%±1.56% (2.0 mg/mL)。汪雨亭等[26]也發現魚膠原蛋白酶解產物中分子量<3 kDa的海洋膠原多肽CP-ⅠACE抑制活性遠高于分子量>3 kDa 的海洋膠原多肽CP-Ⅱ。

2 氨基酸組成和序列對海洋生物功能肽活性的影響

Tyagi等[29]提出半胱氨酸(Cys)、甘氨酸(Gly)、亮氨酸(Leu)、賴氨酸(Lys)和色氨酸(Trp)在抗腫瘤肽中具有重要作用, 除蝦蛄外, 從十幾種海洋生物中獲得的抗腫瘤肽均至少含有上述一種或幾種氨基酸, 其中Gly出現的頻率最高, 其次為Leu[15-18]。除此之外, 通過對大量抗腫瘤肽氨基酸序列的對比發現大多數抗腫瘤肽含有堿性氨基酸, 這可能由于堿性氨基酸在體內解離后帶正電荷, 易與帶負電荷的腫瘤細胞膜結合并破壞其膜結構的完整性, 從而殺死腫瘤細胞。Umayaparvathi等[7]從牡蠣中分離純化出一種抗腫瘤肽SCAP1, 其氨基酸序列為LANAK, 對人結腸癌(HT-29)細胞株具有抑制活性。但程林友[8]從玻璃海鞘中分離出一種氨基酸序列為MVVOPDGQSECPDGN的抗腫瘤多肽不含有堿性氨基酸, 對人肝癌細胞(BEL-7402)、人結腸癌細胞(HCT-116)和人宮頸癌細胞(HeLa)三株腫瘤細胞表現出很高的抑制活性, 作用48 h IC50分別為2.74 μmol/L、3.55 μmol/L、3.39 μmol/L。

β-防御素是一類富含Cys的抗菌肽, 廣泛存在于植物、動物和真菌中[30]。從海洋生物中獲得的抗菌肽中大多符合β-防御素的特點, 富含Cys并形成分子內二硫鍵以維持抗菌肽空間結構的穩定性, 保證其不會受到從溶液環境到細胞膜環境變化的影響[14]。孫敬敬等[31]從厚殼貽貝中提取出一種含有由6個Cys形成3對二硫鍵的抗菌肽Mytichitin-A, 對真菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制作用; Ruangsri等[32]也從大西洋鱈魚中鑒定出一種具有6個保守Cys殘基的防御素抗菌肽, 對桔小球菌和黃褐微球菌有明顯的抑制作用。

研究表明疏水性氨基酸在抗氧化肽序列中出現的頻率較高, 這類氨基酸能夠通過延緩脂質的過氧化反應起到抗氧化作用[33], 從海洋生物中獲得的抗氧化肽也符合該規律。Umayaparvathi等[7]從牡蠣中分離純化出三種抗氧化肽LANAK、PSLVGRPVGKLTL和VKVLLEHPVL均含有疏水性氨基酸, 對·DPPH自由基具有較強的清除能力。姚翔等[34]從低值紫菜酶解液中分離純化出一種含有疏水性氨基酸Val的抗氧化肽—ELAP, 其氨基酸序列為DGVGYG。包斐[22]從長蛇鯔魚肉提取出的抗氧化肽也富含脯氨酸(Pro)、甲硫氨酸(Met)、纈氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、異亮氨酸(Ile)、Leu、Trp等疏水性氨基酸。

體細胞ACE的3個催化位點均具有明顯的疏水性, 所以功能肽中疏水性氨基酸的含量在一定程度上決定了其ACE抑制活性的高低[35]。目前從多種生物中提取的降壓肽均含有疏水性氨基酸: Chizuru等[36]從珍珠牡蠣殼蛋白酶解液中分離出一種-N末端為疏水性氨基酸的降壓肽, 其氨基酸序列為GVGSPY; Cao等[2]也從海洋紅藻中分離出一種-N末端為疏水性氨基酸的降壓肽, 其氨基酸序列為QVEY, IC50值為474.36 μmol/L; Lee等[37]從大馬哈魚魚皮酶解液中得到一種降壓六肽—GLPLNP, 其中疏水性氨基酸占比30%以上。

3 空間結構對海洋生物功能肽活性的影響

抗腫瘤肽的空間結構會影響其分子機制。Teta等[38]從海綿中提取出一種含有多吡咯烷酮單元的混合肽/聚酮化合物Smenamides A和B, 兩種化合物的區別在于C-13的雙鍵構型。研究發現二者抗腫瘤的分子機制不同可能取決于它們位于分子中心附近的C-13/C-15雙鍵結構, 用不同類型的腫瘤細胞(如乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤細胞)對Smenamides生物活性進行初步檢查均得出類似的結果。

從多種海洋生物中提取的抗菌肽含有α-螺旋或β-折疊結構。α-螺旋結構區域一般具有較高的兩親性, 有利于抗菌肽與細菌生物膜的結合; β-折疊能維持抗菌肽空間結構的穩定性, 使其避免受環境影響[14]。Zhu等[39]通過特定的氨基酸替換來改變抗菌肽的螺旋度, 發現其抗菌活性隨螺旋度的降低而降低。

無規則卷曲對提高抗氧化肽的活性具有重要作用。Ma等[40]對從珠母貝中獲得的多條抗氧化肽進行定點突變、分子修飾并在體外合成, 利用生物信息學技術和同源建模方法對其進行分析并研究抗氧化肽結構與活性之間的關系, 結果表明PFMAP、NPFMAP等多條肽段會產生具有抗氧化活性的無規則卷曲。與肽鏈長度、氨基酸組成、一級結構、側鏈糖基化程度、側鏈結構以及分子量大小相比, 這種無規則卷曲的空間構象在肽的抗氧化活性中可能起著更重要的作用。利用SWISS-MODEL建立NPFMAP空間構象的三維結構模型, 模擬結果表明這些無規則卷曲可以暴露更多的活性位點, 使NPMFAP中的氨基酸表現出更高的抗氧化活性。除此之外, β-折疊也能增加抗氧化肽的活性和穩定性。

研究表明, β-折疊能提高降壓肽的穩定性。柯麗娟[41]通過超濾對鮑魚內臟膠原降壓肽進行初步分離, 用紅外光譜分析發現超濾前后多肽的結構差別主要出現在指紋區, 經過DEAE-52纖維素陰離子交換層析后的多肽二級結構中只發現β-折疊結構, 可初步認為β-折疊結構對鮑魚內臟膠原降壓肽的穩定性具有一定的作用。

4 其他因素對海洋生物功能肽活性的影響

4.1 氨基酸構型

近年來的研究表明氨基酸的構型會影響某些功能肽的活性。Zhao等[42]通過制備兩種新的異吲哚phakellistantin 2環肽類似物發現含有D-Pro殘基的化合物對人肝癌細胞(HepG2)的抗腫瘤活性比含有L-Pro殘基的化合物強, 說明氨基酸的構型會影響抗腫瘤肽的生物活性。海洋環肽Galaxamide對人肺癌細胞(A549) 、人宮頸癌細胞(HeLa)的IC50分別為8.98 μg/mL、6.48 μg/mL, 陳萌等[43]利用D-型氨基酸取代和甲基化修飾分別得到兩個Galaxamide類似物a7和b1, a7對A549、HeLa的IC50分別為7.04 μg/mL、5.85 μg/mL, b1對A549、HeLa的IC50分別為7.39 μg/mL、8.00 μg/mL。這一結果表明與甲基化相比, 氨基酸的構型對提高Galaxamide的抗腫瘤活性影響更大。這可能是由于體內代謝氨基酸的酶, 絕大多數均只能作用于L-型氨基酸, 而不能作用于D-型氨基酸, 所以含D-型氨基酸的功能肽在體內往往具有更強的穩定性。但氨基酸構型并非是影響功能肽抗腫瘤活性的必要因素。Luesch 等[44]從海洋藍藻中分離出一種環酯肽類化合物-apratoxin A, 其氨基酸殘基均為L-型, 在體外實驗中表現出較強的抗腫瘤活性, 對人口腔表皮癌KB細胞和人結腸癌LoVo細胞的IC50值分別為0.52 nmol/L和0.36 nmol/L。

Chen等[45]發現大豆抗氧化肽的構型與活性之間存在相關性, 將抗氧化肽LLPH中的L-型組氨酸(L-His)替換為D-His后, 該肽的抗氧化活性明顯下降。但在海洋生物功能肽構效關系的研究中, 氨基酸構型對功能肽活性影響的研究較少, 主要集中在海洋生物功能肽絕對構型和生物活性的測定[46, 47]。

4.2 環肽

能否穿透生物膜以及在生物體內的穩定性是限制多肽類藥物應用的主要因素[48]。環肽是一類含有環結構的多肽鏈, 研究表明它們具有良好的穩定性、對外肽酶和內肽酶水解較高的抵抗性以及對靶分子的結合性和選擇性[49]。李曉暉等[50]研究發現帶正電荷的環肽可以通過增加細胞膜表面的粗糙程度增加磷脂雙分子層的流動性, 從而提高細胞的內吞作用來促進跨膜轉運。Biron等[51]研究發現N-甲基化可以通過增加環肽分子的脂溶性來增加細胞膜的穿透性。

近年來從海洋生物中獲得的部分環狀肽見表2, 它們主要來源于海綿、藻類和海洋微生物。這些環狀肽具有多種結構形式, 例如環狀寡肽、環狀糖肽、環狀脂肽和環狀縮肽等, 并且表現出廣泛、有效的藥理活性, 包括抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗肥胖和細胞毒性等。這些環狀肽的結構對其活性和作用方式有著重要影響, Zhao等[42]從海綿中獲得的環狀寡肽Phakel-listatin 2能夠通過膜破裂機制殺死腫瘤細胞; Routhu等[6]從芽孢桿菌AKLSR1中提取的環狀脂肽CLPs能夠誘導肺癌細胞A549的凋亡; Pangestuti等[52]從海綿中獲得的環狀糖肽DiscoderminsA-H可以通過改變生物膜的通透性抑制細菌的生長。海洋生物環狀肽在藥物開發方面也表現出很好的前景, 例如普利提環肽(Plitidepsin)在治療骨髓瘤的III期臨床研究中表現出良好的療效和安全性[53], 艾莉絲環肽(Elisidepsin)也進入轉移性或晚期胃食管癌治療的II期臨床研究[54]。

表2 從海洋生物中提取的環肽

4.3 電荷量

功能肽所帶電荷對其抗腫瘤活性和抗菌活性有重要影響。正常哺乳動物細胞膜一般呈中性, 腫瘤細胞和細菌細胞膜表面一般呈負電性, 含正電荷的功能肽更容易與帶負電荷的膜表面特異性結合, 造成其細胞膜損傷且不損傷正常組織細胞[60]。Hsu等[61]從紅海鯛中得到一種陽離子抗菌肽——Chrysophsin-1, Chssophsin-1可以破壞生物膜膜中陰離子脂質成分的脂質酰基鏈順序, 并且該抗菌肽羧基端的RRRH序列可以形成類似于蜂毒蛋白的非螺旋親水結構域, 使抗菌肽具有雙親性, 能優先結合并插入帶負電的細胞膜。Ahn等[62]采用氨基酸替換法使不具抗菌活性的Tenecinl螺旋區域正電荷數增加, 結果其抗菌活性也顯著增加。Yang 等[63]報道多肽Tritrpicin的衍生物在正電荷數大于5之后抗菌活性不再隨正電荷數增加而提高, 說明抗菌肽正電荷數和抗菌活性間也并非絕對正相關性。

5 展望

我國豐富的海洋生物資源為功能肽提供了充足的來源, 這些功能肽從營養品到藥物有著廣泛的應用, 包括抗菌、抗病毒、抗癌、降血壓、降血糖和細胞毒性等多個方面。海洋活性肽藥物如Ziconotide、Brentuximab Vedotin等已獲食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準成功進入醫藥市場[64]。盡管海洋生物功能肽在藥理學應用方面具有巨大潛力, 但許多海洋生物活性肽由于免疫原性差、半衰期短和口服利用度低等缺陷, 還未被批準進入市場, 正處于臨床應用階段, 研究其構效關系有利于對海洋生物功能肽進行結構改造和修飾, 以延長其半衰期, 降低免疫原性, 推進新型藥物的篩選和研發工作。例如, 從海洋無殼軟體動物截尾海兔中獲得海兔毒素10(Dolastatin 10, D10)是由4個氨基酸組成的線性縮肽類天然毒性蛋白, 由于能使 40%的患者產生中度的外周神經毒性, Ⅱ期臨床實驗已經終止。利用其構效關系, 合成了具有高活性、低毒性的D10衍生物TZT-1027, 該化合物能在細胞分裂期干擾微管的聚合及穩定性, 目前已進入治療軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗階段[65]。

本文主要綜述了幾種結構因素(如分子量的大小、氨基酸的構型及排列順序、功能肽的空間結構等)對海洋生物功能肽活性的影響, 但主要集中在抗腫瘤肽、抗菌肽、抗氧化肽和降壓肽, 對其他功能肽的構效關系仍需進一步研究。隨著技術和設備的進步, 未來不僅有望發現更多的海洋生物功能肽, 并且對功能肽構效關系的研究也會進一步深入。明確海洋生物功能肽的構效關系, 可以結合現代基因工程和發酵工程技術, 獲得更符合市場需求的目標產物, 實現海洋生物功能肽的高效和規模化生產, 從而創造更多的經濟效益。

[1] 崔琪, 陳敬蕊, 姜秀云, 等. 海洋生物活性肽藥物應用的研究進展[J]. 中國海洋藥物, 2019, 38(2): 54-60. Cui Qi, Chen Jingrui, Jiang Xiuyun, et al. Advances in the application of marine bioactive peptide drugs[J]. Chinese Journal of Marine Drugs, 2019, 38(2): 54-60.

[2] Cao D Q, Lv X J, Xu X T, et al. Purification and identification of a novel ACE inhibitory peptide from marine algaprotein hydrolysate[J]. European Food Research and Technology, 2017, 243(10): 1829-1837.

[3] Humisto A, Jokela J, Teigen K, et al. Characterization of the interaction of the antifungal and cytotoxic cyclic glycolipopeptide hassallidin with sterol-containing lipid membranes[J]. Biochimica Et Biophysica Acta-Biomem-branes, 2019, 1861(8): 1510-1521.

[4] Jeon Y J, Byun H G, Kim S K. Improvement of functional properties of cod frame protein hydrolysates using ultifiltration membranes[J]. Process Biochemistry, 1999, 35(5): 471-478.

[5] Kitani S, Ueguchi T, Igarashi Y, et al. Rakicidin F, a new antibacterial cyclic depsipeptide from a marine sponge-derived[J]. Journal of Antibiotics, 2018, 71(1): 139-141.

[6] Routhu S R, Chary R N, Shaik A B, et al. Induction of apoptosis in lung carcinoma cells by antiproliferative cyclic lipopeptides from marine algicolous isolatestrain AKLSR1[J]. Process Biochemistry, 2019, 79: 142-154.

[7] Umayaparvathi S, Meenakshi S, Vimalraj V, et al. Antioxidant activity and anticancer effect of bioactive peptide from enzymatic hydrolysate of oyster ()[J]. Biomedicine & Preventive Nutrition, 2014, 4(3): 343-353.

[8] 程林友. 玻璃海鞘多肽的分離純化及抗腫瘤機制研究[D]. 青島: 中國科學院海洋研究所, 2012. Cheng Linyou. Isolation, purification and antitumor mechanism of hypothecium polypeptide[D]. Qingdao: Institute of Oceanography, Chinese Academy of Sciences, 2012.

[9] 徐巍, 姜麗陽, 李坤. 文蛤抗腫瘤活性的研究進展[J]. 西部皮革, 2019, 41(4): 96. Xu Wei, Jiang Liyang, Li Kun. Research progress on antitumor activity of clam[J]. West Leather, 2019, 41(4): 96.

[10] 楊富敏, 王向紅, 桑亞新, 等. 堿性蛋白酶酶解扇貝裙邊制備抗菌肽[J]. 食品科技, 2013, 38(12): 14-19. Yang Fumin, Wang Xianghong, Sang Yaxin, et al. Preparation of antimicrobial peptide from scallop skirt by alcalase hydrolysis[J]. Food Science and Technology, 2013, 38(12): 14-19.

[11] 馬文領, 秦鐵軍, 孫永華. 生物活性肽功能分類及研究進展[J]. 中華損傷與修復雜志(電子版), 2019, 14(2): 149-152. Ma Wenling, Qin Tiejun, Sun Yonghua. The classification and advances of bioactive peptides[J]. Chinese Journal of Injury Repair and Wound Healing (Electronic Edition), 2019, 14(2): 149-152.

[12] Mohammad H S, Mohammed I E G, Shifaa A, et al. Recent updates of marine antimicrobial peptides[J]. Saudi Pharmaceutical Journal, 2018, 26: 396–409.

[13] Lee Y, Phat C, Hong S C. Structural diversity of marine cyclic peptides and their molecular mechanisms for anticancer, antibacterial, antifungal, and other clinical applications[J]. Peptides, 2017, 95: 94-105.

[14] 許旻, 喬琨, 路海霞, 等. 海洋多肽功能活性與氨基酸組成的研究進展[J]. 漁業研究, 2017, 39(6): 502-508. Xu Ming, Qiao Kun, Lu Haixia, et al. Development of the functional activity and amino acid composition of marine-derived bioactive peptides[J]. Journal of Fisheries Research, 2017, 39(6): 502-508.

[15] Cheong S H, Kim E K, Hwang J W, et al. Purification of a novel peptide derived from a shellfish,, and evaluation of its anticancer property[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2013, 61(47): 11442-11446.

[16] Karpinski T M, Adamczak A. Anticancer Activity of bacterial proteins and peptides[J]. Pharmaceutics, 2018, 10(2): 1-26.

[17] Kim E, Kim Y, Hwang J, et al. Purification and characterization of a novel anticancer peptide derived from[J]. Process Biochemistry, 2013, 48(7): 1086-1090.

[18] Yang Y F, Yan H Q, Ding G F, et al. Isolation and purification of an anti-cancer activity peptide from protein hydrolysate of[J]. Journal of China Pharmaceutical University, 2011, 42(3): 272-275.

[19] 梁秋元, 陳洪雨, 郝紅偉, 等. 海灣扇貝糖蛋白的抗腫瘤活性及其機制[J]. 中國食品學報, 2015, 15: 25-31.Liang Qiuyuan, Chen Hongyu, Hao Hongwei, et al. Anti-tumor effect of glycoprotein from argopectens irradias on s180 tumor-bearing mice and its mechanism[J]. Journal of Chinese Institute of Food Science and Technology, 2015, 15: 25-31.

[20] 姚興存, 邱春. 文蛤蛋白抗菌肽制備工藝優化與抗菌活性研究[J]. 安徽農業科學, 2010, 38(31): 17729-17730. Yao Xingcun, Qiu Chun. Optimization of preparation process and antibacterial activity of clam protein antibacterial peptide[J]. Journal of Anhui Agricultural Sciences, 2010, 38(31): 17729-17730.

[21] 韋緒芹, 張建華, 占文婷, 等. 海洋生物源抗氧化活性肽的制備和構效關系[J]. 安徽農業科學, 2015, 43(25): 15-20. Wei Xuqin, Zhang Jianhua, Zhan Wenting, et al. Study on enzymatic hydrolysis process of fish collagen and antihypertensive peptides of collagen[J]. Journal of Anhui Agricultural Sciences, 2015, 43(25): 15-20.

[22] 包斐. 長蛇鯔魚肉蛋白酶解制備抗氧化肽的研究[D].南寧: 廣西大學, 2019. Bao Fei. Study on the preparation of antioxidant peptides by enzymatic hydrolysis of anchovy[D]. Nanning: Guangxi University, 2019.

[23] Wu H C, Chen H M, Shiau C Y. Free amino acids and peptides as related to antioxidant properties in protein hydrolysates of mackerel ()[J]. Food research international, 2003, 36(9): 949-957.

[24] Sun S Q, Xu X T, Sun X, et al. Preparation and identification of ACE inhibitory peptides from the marineintestinalis[J]. Marine Drugs, 2019, 17(3): 179.

[25] Ko S C, Jang J Y, Ye B R, et al Purification and molecular docking study of angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibitory peptides from hydrolysates of marine sponge[J]. Process Biochemistry, 2017, 54: 180-187.

[26] 汪雨亭, 黃儒強, 王娟. 魚膠原蛋白酶解工藝及其活性肽抑制ACE酶的研究[J]. 食品工業科技, 2017, 38(17): 17-23. Wang Yuting, Huang Ruqiang, Wang Juan. Study on enzymatic hydrolysis process of fish collagen and antihypertensive peptides of collagen[J]. Science and Technology of Food Industry, 2017, 38(17): 17-23.

[27] Huang F F, Jing Y W, Ding G F, et al. Isolation and purification of novel peptides derived from Sepia ink: Effects on apoptosis of prostate cancer cell PC-3[J]. Molecular Medicine Reports, 2017, 16(4): 4222-4228.

[28] 李云濤, 卜天, 曹玉昊, 等. 蝦蛄活性肽的分離與純化及其對腫瘤細胞凋亡的影響[J]. 安徽農業科學, 2015, 43(34): 219-221. Li Yuntao, Bu Tian, Cao Yuhao, et al. Separation and purification of squillid active peptides and its effect on apoptosis of tumor cells[J]. Journal of Anhui Agricultural Sciences, 2015, 43(34): 219-221.

[29] Tyagi A, Kapoor P, Kumar R, et al. In silico models for designing and discovering novel anticancer peptides[J]. Scientific Reports, 2013, 3(10): 2984.

[30] 劉洪巖, 薛暉, 張世勇, 等. 魚類抗菌肽研究進展(一)[J]. 水產養殖, 2019, 40(9): 20-22, 25. Liu Hongyan, Xue Hui, Zhang Shiyong, et al. Research progress on antibacterial peptides in fish (1)[J]. Journal of Aquaculture, 2019, 40(9): 20-22, 25.

[31] 孫敬敬, 劉慧慧, 周世權, 等. 一種新型貽貝抗菌肽的分離純化及鑒定[J]. 水生生物學報, 2014, 38(3): 563-570.Sun Jingjing, Liu Huihui, Zhou Shiquan, et al. A novel antimicrobial peptide identified from mytilus coruscus[J]. Acta Hydrobiologica Sinica, 2014, 38(3): 563-570.

[32] Ruangsri J, Kitani Y, Kiron V, et al. A novel beta- defensin antimicrobial peptide in Atlantic cod with stimulatory effect on phagocytic activity[J]. PloS One, 2013, 8(4): 1-5.

[33] 朱蘊菡, 劉睿, 吳皓, 等. 活性肽構效關系的研究進展[J]. 中華中醫藥雜志, 2012, 27(10): 2625-2628. Zhu Yunhan, Liu Rui, Wu Hao, et al. Progress of structure-activity relationship of bioactive peptides[J]. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy, 2012, 27(10): 2625-2628.

[34] Yao X, Tian Y P. Purification and identification of antioxidant peptides from low-value laver proteolytic products[J]. Journal of Food Science and Biotechnology, 2012, 31(6): 647-653.

[35] 林凱, 韓雪, 張蘭威, 等. ACE抑制肽構效關系及其酶法制備的研究進展[J]. 食品科學, 2017, 38(3): 261-270. Lin Kai, Han Xue, Zhang Lanwei, et al. Progress in structure-activity relationship and enzymatic preparation of ace inhibitory peptides[J]. Food Science, 2017, 38(3): 261-270.

[36] Chizuru S, Satoshi T, Riho T, et al. Isolation and identification of an angiotensin I-converting enzyme inhibitory peptide from pearl oyster () shell protein hydrolysate[J]. Process Biochemistry, 2019, 77: 137-142.

[37] Lee J K, Jeon J K, Byun H G. Antihypertensive effect of novel angiotensin converting enzyme inhibitory peptide from chum salmon () skin in spontaneously hypertensive rats[J]. Journal of Functional Foods, 2014, 3(7): 381-389.

[38] Teta R, Irollo E, Della S G, et al. Smenamides A and B, chlorinated peptide/polyketide hybrids containing a dolapyrrolidinone unit from the caribbean sponge. Evaluation of their role as leads in antitumor drug research[J]. Marine Drugs, 2013, 11(11): 4451-4463.

[39] Zhu W L, Park Y, Park I-S, et al. Improvement of bacterial cell selectivity of melittin by a single Trp mutation with a peptoid residue[J]. Protein and peptide letters, 2006, 13(7): 719-725.

[40] Ma Y K, Wu Y Y, Li L H. Relationship between primary structure or spatial conformation and functional activity of antioxidant peptides from[J]. Food Chemistry, 2018, 264: 108-117.

[41] 柯麗娟. 鮑魚內臟膠原ACE抑制肽的分離純化及其理化性質的研究[D]. 福州: 福建農林大學, 2015. Ke Lijuan. Isolation, purification and physicochemical properties of ACE inhibitory peptide from abalone visceral collagen[D]. Fuzhou: Fujian Agriculture and Forestry University, 2015.

[42] Zhao L S, Wu J W, Bao Y J, et al. Synthesis of novel isoindole-containing phakellistatin 2 analogs and the conformation features affecting their antitumor activities[J]. New Journal of Chemistry, 2019, 43(32): 12609- 12613.

[43] 陳萌, 曲桐, 徐石海. 兩個海洋環肽Galaxamide類似物的合成及抗腫瘤活性研究[J]. 化學與生物工程, 2012, 29(5): 8-11. Chen Meng, Qu Tong, Xu Shihai. Study on synthesis and anti-tumor activity of two Galaxamide analogues[J]. Chemistry and Biolengineering, 2012, 29(5): 8-11.

[44] Luesch H, Yoshida W Y, Moore R E, et al. Total structure determination of apratoxin A, a potent novel cytotoxin from the marine cyanobacterium[J]. Journal of the American Chemical Society, 2001, 123: 5418-5423.

[45] Chen H M, Muramoto K, Yamauchi F, et al. Antioxidant activity of designed peptides based on the antioxidative peptide isolated from digests of a soybean protein[J]. Journal of Agricultural & Food Chemistry, 1996, 44: 2619-2623.

[46] Phyo Y, Ribeiro J, Fernandes C, et al. Marine natural peptides: determination of absolute configuration using liquid chromatography methods and evaluation of bioactivities[J]. Molecules, 2018, 23(2): 306.

[47] Song J, Jeon J E, Won T H, et al. New cyclic cystine bridged peptides from the sponge[J]. Marine Drugs, 2014, 12: 2760-2770.

[48] 梁妍鈺, 唐姍, 鄭基深. 細胞穿透環肽[J]. 化學進展, 2014, 26(11): 1793-1800. Liang Yanyu, Tang Shang, Zheng Jishen. Cell-per-meable cyclic peptides[J]. Progress in Chemistry, 2014, 26(11): 1793-1800.

[49] Ong Y S, Gao L Q, Kalesh K A, et al. Recent advances in synthesis and identification of cyclic peptides for bioapplications[J]. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2017, 17(20): 2302-2318.

[50] 李曉暉, 常明明, 汪晴, 等. 陽離子環肽對Caco-2細胞膜超微結構與滲透性的影響[J]. 藥學學報, 2014, 49(7): 1062-1068. Li Xiaohui, Chang Mingming, Wang Qing, et al. Influence of cationic cyclopeptide on microstructure and permeability of Caco-2 cell membrane[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2014, 49(7): 1062-1068.

[51] Biron E, Chatterjee J, Ovadia O, et al. Improving oral bioavailability of peptides by multiple N-methylation: somatostatin analogues[J]. Angewandte Chemie (International ed. in English), 2008, 47(14): 2595-2599.

[52] Pangestuti R, Kim S K. Bioactive peptide of marine origin for the prevention and treatment of non-commu-nicable diseases[J]. Marine Drugs, 2017, 15(3): 67.

[53] Spicka I, Ocio E M, Oakervee H E, et al. Randomized phase III study (ADMYRE) of plitidepsin in combination with dexamethasone vs. dexamethasone alone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J]. Annals of Hematology, 2019, 98(9): 2139-2150.

[54] Petty R, Anthoney A, Metges J P, et al. Phase Ib/II study of elisidepsin in metastatic or advanced gastroesophageal cancer (IMAGE trial)[J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2016, 77(4): 819-827.

[55] Lei Y, Yang X X, Guo W, et al. Antineoplastic activity of linear leucine homodipeptides and their potential mechanisms of action[J]. Anti-Cancer Drugs, 2018, 29(6): 503-512.

[56] Phyo M Y, Ding C Y G, Goh H C, et al. Trikoramide A, a prenylated cyanobactin from the marine cyanobacterium[J]. Journal of Natural Products, 2019, 82(12): 3482-3488.

[57] Anand M, Alagar M, Ranjitha J, et al. Total synthesis and anticancer activity of a cyclic heptapeptide from marine sponge using water soluble peptide coupling agent EDC[J]. Arabian Journal of Chemistry, 2019, 12(8): 2782-2787.

[58] Cornelio K, Espiritu R A, Todokoro Y, et al. Sterol- dependent membrane association of the marine sponge- derived bicyclic peptide Theonellamide A as examined by1H NMR[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, 24(21): 5235-5242.

[59] Zhang M H, Sunaba T, Sun Y T, et al. Anti-inflam-matory marine cyclic peptide stylissatin A and its derivatives inhibit differentiation of murine preadipocytes[J]. Chemical Communications, 2019, 55(38): 5471-5474.

[60] 謝書越, 穆利霞, 廖森泰, 等. 抗腫瘤活性肽的研究進展[J]. 食品工業科技, 2015, 36(2): 368-372. Xie Shuyue, Mu Lixia, Liao Sentai, et al. Research progress on the anti-tumor peptides[J]. Science and Technology of Food Industry, 2015, 36(2): 368-372.

[61] Hsu J C, Lin L C, Tzen J T C, et al. Characteristics of the antitumor activities in tumor cells and modulation of the inflammatory response in RAW264.7 cells of a novel antimicrobial peptide, chrysophsin-1, from the red sea bream ()[J]. Peptides, 2011, 32(5): 900-910.

[62] Ahn H S, Cho W, Kang S H, et al. Design and synthesis of novel antimicrobial peptides on the basis of alpha helical domainof Tenecin1, an insect defensin protein, and structure-activity relationship study[J]. Peptides, 2006, 27(24): 640-648.

[63] Yang S T, Shin S Y, Hahm K S, et al. Design of perfectly symmetricTrp rich peptides with potent and broad spectrum antimicrobialactivities[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2006, 27(4): 325-330.

[64] Sable R, Parajuli P, Jois S. Peptides, Peptidomimetics, and Polypeptides from Marine Sources: A Wealth of Natural Sources for Pharmaceutical Applications[J]. Marine Drugs, 2017, 15(4): 124-161.

[65] Petit K, Biard J-F. Marine natural products and related compounds as anticancer agents: an overview of their clinical status[J]. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2013, 4: 603-663.

Research progress on structure-activity relationship of marine biological functional peptides

HE Xiao-li1, 2, QIN Song2, 3, LI Wen-jun2, 3, TANG Zhi-hong1

(1. College of Life Sciences, Yintai University, Yantai 264005, China; 2. Yantai Institute of Coastal Zone Research, Chinese Academy of Sciences, Yantai 264003, China; 3. Center for Ocean Mega-Science, Chinese Academy of Sciences, Qingdao 266071, China)

marine organism; functional peptides; physiological activity; structure-activity relationship

Marine functional peptides are peptides obtained from marine organisms. They have a variety of physiological activities and play important regulatory roles. More than 2 000 kinds of functional peptides have been isolated from marine organisms. These functional peptides have many physiological activities, such as anti-tumor, antibacterial, antioxidant, and anti-hypertensive activities. Marine functional peptides have become a research hotspot in the medicine, food, cosmetics, and other fields. Many companies and institutions in China and abroad are committed to research new marine functional peptide drugs. A large number of marine functional peptides have entered the pharmaceutical market or are in the clinical research stage. The structures of the functional peptides are the basis of their activity. A study of their structure-activity relationships is conducive to transforming and modifying marine functional peptides to promote the development of marine resources. This article provides a critical review on recent advances in structure-activity relationships of marine biological peptides and will act as a reference for the development and application of marine bioactive substances.

Apr. 8, 2020

Key Research and Development Projects of Yantai City, No. 2019XDHZ101, No. 2020MSGY084]

賀曉麗(1997-), 女, 山東青島人, 碩士研究生, 研究方向為生物工程, E-mail: hexiaoli97@163.com; 李文軍, 通信作者, 博士, 副研究員, 主要從事分子藻類學與產品工程, E-mail: wjli@yic.ac.cn; 唐志紅,通信作者, 博士, 副教授, 主要從事藻類功能蛋白的結構功能和應用研究, E-mail: tangzhh111@126.com

Q-1

A

1000-3096(2020)12-0144-09

10.11759/hykx20200313002

2020-03-13;

2020-04-23

煙臺市重點研發項目(2019XDHZ101, 2020MSGY084)

(本文編輯: 趙衛紅)