益生菌聯合整蛋白型腸內營養輔助治療膿毒血癥的療效及對腸道和免疫功能的影響*

呂艷超，李興華，劉穎

（保定市第一中心醫院 重癥醫學科，河北 保定 071000）

膿毒血癥一詞來源于古希臘語，意為腐爛的肉，由各種病原菌感染侵入血液中，并通過血液擴散至全身，激活宿主細胞和免疫系統，產生各種細胞炎癥因子，引發機體的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），從而出現急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、休克、多器官功能障礙綜合 征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[1-2]。故從本質上來講，膿毒血癥是機體對感染因素的應激性反應。膿毒血癥發展極快，可迅速出現組織低灌注/低血壓狀態，經早期液體復蘇后無法糾正的低血壓往往會引起膿毒性休克，進而伴發≥1 個急性臟器功能障礙。目前，膿毒血癥治療主要包括抗感染（應用廣譜/窄譜抗生素）、營養支持、液體復蘇、機械通氣等。胃腸道不單純是消化吸收器官，也是重要的免疫器官。由于膿毒血癥患者機體細胞免疫功能下調，腸道功能及營養吸收出現異常[3-4]。因此，提升患者腸道和免疫功能對本癥的治療具有積極意義。駱恒芳等[5]研究表明，益生菌可以調節系統免疫功能，利于腸道菌群平衡。并且益生菌能刺激細胞分泌抗體，刺激腸道產生分泌性球蛋白A，提高免疫力，保護機體健康[6]。且益生菌可以緩解機體的炎癥反應，有效改善機體炎癥因子水平[7]。對危重癥患者予以腸內營養（enteral nutrition, EN），不僅可以給予代謝所需的營養物質，而且助于維持腸黏膜的結構和屏障功能的完整性，增強機體免疫力[8]。整蛋白型腸內營養劑含酪蛋白、維生素、礦物質等，適用于膿毒血癥患者[9]。筆者在長期對膿毒血癥患者的治療中，摸索出益生菌聯合整蛋白型腸內營養支持臨床基礎抗感染的治療方案，旨在提高膿毒血癥患者治愈率，降低病死率并改善預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年6月—2018年6月保定市第一中心醫院西院收治的膿毒血癥患者134例。將患者隨機分為觀察組和對照組，各67例。其中，男性76例，女性58例；年齡32 ～71 歲，平均（55.2±6.8）歲。感染因素：術后感染4例，嚴重皮膚軟組織感染9例，尿道感染11例，急性化膿性膽管炎17例，慢性阻塞性支氣管炎27例，重癥肺炎66例?；颊呔稀吨袊摱景Y/膿毒性休克急診治療指南》[10]中關于膿毒血癥的診斷標準。

1.2 方法

對照組根據患者病情予以抗感染、液體復蘇、清創引流、機械通氣等。在此基礎上，觀察組另加用雙歧桿菌四聯活菌片聯合整蛋白型腸道營養劑進行支持治療。采用能全素營養劑（無錫市紐迪希亞制藥有限公司，國藥準字J20040077），4℃保存，視患者營養需求給予1 000 ～2 000 kcal/d（1 kcal=4.184 kJ），兩組均連續治療10 d。分別比較兩組治療前和治療3 d、10 d 后急性生理和慢性健康狀況（APACHE-II）評分和序貫器官衰竭（SOFA）評分。采用酶聯免疫吸附法測定兩組患者降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）及血清淀粉樣蛋白酶A（SAA）。按我國1995年廬山會議所定的MODS 病情分期及嚴重程度評分（2015年修訂版）[11]進行腸功能評分，0 分：腸鳴音正常，無脹氣，消化吸收功能正常；1 分：惡心嘔吐，腸鳴音減弱或消失，或有脹氣，腸動力減弱；2 分：腸鳴音消失，脹氣，腸道消化吸收能力嚴重受損；3 分：大量胃潴留，持續性腸道麻痹，腸內出血，腹腔內高壓。免疫標記法測量外周血T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的水平，所用試劑盒均購自上海仁捷生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行操作。隨訪3 個月，記錄患者出院后病死/存活轉歸情況。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治愈率、病死率比較

治療期間觀察組有3例患者家屬簽字同意終止或轉院治療，對照組有6例。觀察組治愈率為89.55%，對照組為79.10%，觀察組病死率為5.97%，對照組為11.94%。兩組治愈率、病死率比較，差異有統計學意義（χ2=3.767 和3.465，P=0.036 和0.039），觀察組治愈率較對照組高，病死率較對照組低。

2.2 兩組APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較

兩組治療前和治療3 d、10 d 的APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較，經重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點的APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分比較，差異有統計學意義（F=6.529 和7.053，P=0.002 和0.000）；②兩組APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分比較，差異有統計學意義（F=4.982 和5.384，P=0.016 和0.011）；③兩組APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=5.168 和6.058，P=0.014 和0.005）。見表1。

2.3 兩組治療前后腸道功能評分比較

兩組治療前腸道功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后腸道功能評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組較對照組低。見表2。

表1 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較 （±s）

表1 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較 （±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

APACHE-II 評分 SOFA 評分治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d對照組 61 26.4±5.2 25.2±4.9 22.63±4.5? 15.2±3.1 14.5±2.9 11.2±2.1?觀察組 64 27.2±5.1 21.8±4.3? 16.5±2.4? 15.4±3.5 11.4±2.5? 8.1±1.6?組別 n

表2 兩組治療前后腸道功能評分比較 （±s）

表2 兩組治療前后腸道功能評分比較 （±s）

組別 n 治療前 治療10 d對照組 61 0.72±0.33 0.59±0.16觀察組 64 0.69±0.29 0.44±0.12 t 值 0.541 4.965 P 值 0.589 0.016

2.4 兩組治療后炎癥因子水平比較

兩組治療前和治療3 d、10 d 的PCT、IL-6、CRP 及SAA 水平比較，經重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點的PCT、IL-6、CRP 及SAA水平比較，差異有統計學意義（F=7.524、5.863、6.189和7.162，均P=0.000）；②兩組PCT、IL-6、CRP 及SAA 水平比較，差異有統計學意義（F=4.297、5.743、6.895 和4.583，P=0.025、0.009、0.000 和0.021）；③兩組PCT、IL-6、CRP 及SAA 水平變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=7.351、7.592、6.519 和6.834，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療后炎癥因子水平比較 （±s）

表3 兩組治療后炎癥因子水平比較 （±s）

PCT/（μg/L） IL-6/（pg/ml）治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d對照組 61 12.5±3.8 7.7±2.3? 1.4±1.2? 85.4±16.7 68.9±11.6? 47.1±5.6?觀察組 64 12.4±3.7 4.6±1.7? 0.8±0.4? 84.7±17.4 51.7±9.4? 28.4±5.4?組別 n

續表3

2.5 兩組治療前后外周血T 淋巴細胞亞群比較

兩組治療前和治療3 d、10 d 的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平比較，經重復測量設計的方差分析，結果如下：①不同時間點的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較，差異有統計學意義（F=5.284、4.681 和4.019，P=0.014、0.021 和0.029）；②兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較，差異有統計學意義（F=4.359、5.018 和4.883，P=0.024、0.016 和0.017）；③兩組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平變化趨勢比較，差異有統計學意義（F=5.394、6.128 和4.953，P=0.013、0.007和0.016）。見表4。

表4 兩組治療前后外周血T 淋巴細胞亞群比較 （±s）

表4 兩組治療前后外周血T 淋巴細胞亞群比較 （±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

CD3+/ul CD4+/ul CD4+/CD8+組別 n治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d對照組 61 38.01±2.37 40.02±2.75 44.37±3.61? 32.13±2.89 35.10±2.85 40.05±3.1? 1.16±0.18 1.21±0.23 1.28±0.31?觀察組 64 37.86±2.51 44.64±3.25? 49.46±4.07? 31.26±2.27 39.26±2.96? 44.57±3.47? 1.14±0.24 1.32±0.26? 1.46±0.32?

3 討論

膿毒血癥是一種較為棘手的炎性重癥，病死率極高。膿毒血癥通常是由微生物侵入人體血液循環，其中較為常見的致病細菌有革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌誘發的過度激烈全身炎癥反應，其嚴重程度取決于機體的反應性。但是膿毒血癥發病往往不明確病因，有研究者指出約有1/3 的膿毒血癥患者找不到明確的致病菌[12]。所以，膿毒血癥的臨床診斷不能單一憑培養菌的陽性結果。膿毒血癥患者通常因血壓急劇降低，體內環境紊亂，重要器官灌流不足，死于器官衰竭，且從發病到病死的時間極短。目前臨床一般治療手段包括強力抗生素進行抗感染、液體復蘇、抗休克治療等，但治療手段仍較為單一，往往由于膿毒血癥的進行性發展導致應激性潰瘍、彌漫性血管內凝血、MODS 等嚴重并發癥進而病死。

膿毒血癥本質上來講是一種急性全身性炎癥。在發病過程中，會產生大量炎癥細胞因子，如PCT、CRP、SAA 等[13]。其中PCT 是由116 個氨基酸序列組成的蛋白質，局部有限的細菌感染或輕微炎癥不會引起PCT 升高，往往是由于細菌內毒素的誘導/重癥炎癥才導致PCT 水平升高。檢測血清PCT 可以預測膿毒血癥進展，降低膿毒血癥病死率，對于炎癥的發生、發展具有較好的參考意義[14-15]。CRP 作為與炎癥嚴重程度呈正相關的非特異性高敏炎癥指標，是臨床應用較多的炎癥指示性細胞因子[15]。SAA 作為急性相蛋白，用以評估急性相反應進程，在感染性疾病中SAA 的絕對上升要高于其他炎癥因子，對正常以及微小的炎性反應具有較好的參考意義[16]。T 淋巴細胞亞群水平與機體免疫功能密切相關，監測外周血T 淋巴細胞亞群可以分析發病機制，且可以觀察治療方案的療效，監測預后[17]。

益生菌是可以參與并促進腸道營養物質的微生物。且益生菌能緩解機體炎癥反應，提高免疫力。由于膿毒血癥屬于危重癥，大多數患者進食困難，需給予其他營養支持方式，腸內營養是通過口服、導管輸入兩種方式，直接作用于腸道進行吸收的營養支持方式，攝入方式視患者情況選擇。對于病理性需求，必須給予營養支持的患者，腸內營養較其他營養供給方式有著符合生理、直接經腸道吸收、給藥方便及價格低廉的優勢，是臨床上常用的營養支持方式[18-19]。有研究顯示，對于急性重癥胰腺炎患者，給予腸內營養，可以有效改善患者代謝，降低全身炎癥反應，提高患者免疫力[20]。本研究結果顯示，益生菌聯合整蛋白腸內營養能有效改善患者炎癥情況，提升患者T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平，提高患者免疫力，降低病死率。

綜上所述，益生菌聯合整蛋白型腸內營養支持治療膿毒血癥，能提高療效，改善腸道功能，并對炎癥細胞因子水平以及免疫力的改善也有積極作用，有效降低病死率，值得臨床推廣。