結直腸癌術后靜脈血栓栓塞癥形成的危險因素預防和治療分析

姜炯炯，徐夢，陳泉，石朝海，馬佩蘭

（1.寧夏醫科大學 研究生院，寧夏 銀川 750000；2.甘肅省人民醫院 普通外科，甘肅 蘭州 730000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis, DVT）形成和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）[1-2]，常繼發于手術、分娩及腫瘤等危險因素。外科手術使癌癥患者的VTE風險增加2 倍，而癌癥患者的化學治療使VTE 的風險進一步增加至6.5 倍[3-4]。VTE 不僅會降低癌癥患者的生活質量，中斷或延遲抗癌治療，而且會降低患者的生存率[5]。本研究主要通過分析結腸癌術后患者發生VTE 的危險因素并探討預防措施，改善患者的預后，提高患者的生活質量，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年5月—2018年12月甘肅省人民醫院收治的86例結直腸癌術后發生VTE 的患者作為病例組，選取同期入院行結直腸癌根治手術后未發生VTE 的84例患者作為對照組。病例組男性36例，女性50例；年齡（56.4±5.1）歲；單純發生雙下肢VTE 19例（22.09%），左下肢VTE 39例（43.35%），右下肢VTE 16例（18.60%），PE 5例（5.81%），下肢靜脈血栓合并PE 7例（8.13%）；發生VTE 的平均時間為術后（5.65±3.41）d。納入標準：①經術后病理確診為結直腸癌；②行根治性結直腸癌手術；③病例組按照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[1]及《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識2015》[2]推薦診斷流程確診；④入院后均行血常規、纖維全套、生化檢查及雙下肢靜脈彩超檢查。排除標準：①近半年有手術史；②復發或轉移性結直腸癌；③既往VTE、下肢靜脈功能不全；④入院前口服抗凝藥、抗血小板藥物；⑤臨床資料不完整。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

收集兩組年齡、性別、體重、基礎疾病、白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、新輔助化療、術中及術后情況（手術方式、手術術式、是否輸血、是否使用止血藥物及是否感染），分析術后VTE 的危險因素，并闡述其預防診治方法。采用日本Sysmex公司全自動血細胞分析儀XE-2100 檢測血常規，法國STAGO 公司的STAGO-COMPACT 全自動血凝儀檢測纖維全套，日本OLYMPUS 公司AU5400 全自動生化分析儀檢測生化指標。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素分析采用非條件Logistics 回歸模型，繪制ROC曲線，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組結直腸癌患者臨床特征比較

兩組在性別、體重指數（BMI）≥30 kg/m2（中度肥胖）、糖尿病、高血壓、新輔助化療、手術術式（造瘺）、手術方式（開腹結直腸癌根治術）、輸血、使用止血藥物及感染等方面，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組是否合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心病）情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組結直腸癌患者年齡及血液檢查結果比較

兩組年齡、PLT 及D-二聚體水平比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組RBC、WBC、APTT、PT、FIB、TG、HDL、LDL 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組結直腸癌患者臨床特征比較例

表2 兩組結直腸癌患者年齡及血液檢查結果比較 （±s）

表2 兩組結直腸癌患者年齡及血液檢查結果比較 （±s）

組別 n年齡/歲 RBC/×109/L WBC/×109/L PLT/×109/L APTT/s PT/s病例組 86 61.61±7.47 4.10±0.50 10.67±2.76 169.7859.61 36.49±2.21 99.64±10.44對照組 84 57.45±7.85 4.13±0.45 10.31±2.53 145.7856.34 37.07±2.50 101.49±9.65 t 值 3.546 -0.411 1.624 2.697 -1.880 -1.199 P 值 0.001 0.682 0.106 0.008 0.062 0.232組別 FIB/（g/L） D-二聚體/（ng/ml） TG/（mmol/L） HDL/（mmol/L） LDL/（mmol/L）病例組 3.96±0.52 1.41±0.84 1.31±0.38 0.89±0.26 2.34±0.72對照組 4.05±0.60 0.46±0.60 1.24±0.41 0.88±0.31 2.29±0.88 t 值 -1.046 8.468 1.155 0.228 0.431 P 值 0.297 0.000 0.249 0.819 0.671

2.3 兩組患者年齡及血液檢查診斷結直腸癌術后VTE 的ROC 曲線

ROC 曲線顯示PLT、D-二聚體、年齡、WBC 及FIB 的曲線下面積（AUC）為1.0 ～0.5，AUC 越接近于1，說明診斷效果越好。如圖所示，年齡的截斷值為53.5 歲，其敏感性為87.2%（95% CI：0.779，0.931），特異性為38.1%（95% CI：0.279，0.493）。血小板的截斷值為163.5×109/L，其敏感性為69.8%（95% CI：0.588，0.790），特異性為75.0%（95% CI：0.641，0.835）。血小板的截斷值為163.5×109/L，其敏感性為69.8%（95% CI：0.588，0.790），特異性為75.0%（95% CI：0.641，0.835）。D-二聚體的截斷值為0.815 mg/L，其敏感性為83.7%（95% CI：0.739，0.945），特異性為97.6%（95% CI：0.909，0.996）。見圖1。

2.4 兩組危險因素的Logistic 回歸分析

以兩組患者發生結直腸癌術后VTE 為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、新輔助化療、輸血、手術方式、PLT 及D-二聚體為協變量行一般二元Logistic 回歸分析，結果顯示年齡＞53.5 歲、糖尿病、新輔助化療、手術方式、輸血、PLT 及D-二聚體等是結直腸癌術后VTE 的危險因素（P＜0.05）。見表3。

圖1 血栓組和對照組結直腸癌患者年齡及血液檢查診斷結直腸癌術后VTE 的ROC 曲線

表3 兩組患者發生結直腸癌術后VTE 危險因素的Logistic 回歸分析參數

3 討論

腫瘤釋放無細胞DNA、促凝血因子及促進靜脈血栓形成的生長因子，直接損傷內皮細胞，激活機體凝血和纖維蛋白溶解系統。腫瘤發展過程中的急性應激、組織壞死引起的炎癥及異常的蛋白代謝等都可使抗腫瘤患者處于高凝狀態，導致靜脈血栓形成[6-7]。抗腫瘤治療可以促進癌癥患者發生VTE，如手術引起的壓力、活動受限引起的血瘀、化療，特別是細胞毒性藥物、放療可能引起血管內皮損傷，影響相關凝血因子水平[8-9]。

中老年結腸癌患者血管功能會發生不同程度的退化，部分患者管壁內膜的完整性遭到破壞，結合腫瘤促血栓形成因素、腫瘤特異性因子、抗腫瘤治療（手術、化療）等多種因素，常常發生VTE 等一系列并發癥[10-11]。結直腸癌術后VTE 對患者造成一系列不良后果，如出血風險、血栓復發、延遲抗腫瘤治療、生活質量下降、醫療資源過度消耗、增強腫瘤侵襲作用及降低患者生存率甚至危及生命[12-13]。本研究顯示，年齡≥53.5 歲、PLT ≥163.5×109/L、新輔助化療、輸血、手術方式（開腹）及D-二聚體≥0.815 mg/L 是結直腸癌術后發生VTE 的獨立危險因素。輸血的促炎和免疫調節機制可促進血液高凝狀態，增加VTE 風險，且這種風險隨著輸血單位數量的增加而升高[14]。D-二聚體是交聯纖維蛋白的降解產物，凝血活化和纖維蛋白溶解的生物標志物可預測癌癥患者的VTE 發生率，D-二聚體和FIB 水平升高與VTE 發生風險升高有獨立相關性[15]。血小板在腫瘤患者的靜脈血栓中起非常重要的作用，特別是胃腸癌、肺癌、乳腺癌及卵巢癌患者中，較高的PCT 患者發生VTE 的概率增加[16]。血糖較高的患者血小板和凝血級聯反應增加靜脈血栓形成的風險，進而使發生肺栓塞的風險增加27%[17]。輔助化療通過直接損害內皮，降低血液抗凝血劑水平和增加組織因子活性來增加VTE 的風險，對腫瘤患者VTE 的發病率存在影響，導致抗腫瘤中斷，影響術后的恢復并增加治療成本。

對可疑VTE 的患者應立即行雙下肢彩色多普勒超聲或肺動脈CT 血管造影檢查。對患有DVT 或PE的結直腸腫瘤術后患者，若無高風險大出血，建議行3 個月以上的抗凝治療。抗凝藥物首選低分子肝素鈣注射液，且相關研究表明低分子肝素鈣的療效優于華法林或者利伐沙班[18-19]。若有絕對抗凝禁忌證，則優先考慮下腔靜脈濾器置入術。若無高出血風險，對于急性PE 伴有低血壓（收縮壓＜90 mmHg）的患者，建議行經皮血栓機械清除術（percutaneous mechanical thrombectomy, PMT）或置管溶栓，PMT 可有效清除血栓、降低肺動脈壓、改善右心室功能及降低出血風險[20-21]。

目前，尚無準確的結直腸癌術后VET 的風險評估模型。根據本研究提示結直腸癌術后好發VET 的風險因素，有利于臨床早期發現、早期診斷及早期治療。今后需要更進一步建立可行的結直腸癌患者血栓形成風險預測評價體系，從而對高危人群進行有效的預防及干預。