中西醫結合治療多系統萎縮伴抗利尿激素分泌失調綜合征合并中樞性發熱1例

張 宸 郝叢莉 尚菊菊 周旭升 翟軍鵬 李 景

1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院內分泌科，北京 100010；2.烏魯木齊市中醫醫院內分泌科，新疆烏魯木齊 830000

多系統萎縮主要累及自主神經、錐體外系和小腦三大系統，其主要病變部位累及黑質-紋狀體系統、橄欖腦橋小腦、大腦皮質、脊髓中間外側核[1]?？估蚣に胤置谑д{綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADHS），是住院患者嚴重低鈉血癥的最常見原因[2]，其典型特點是低張性低鈉血癥[3]。SIADHS 起病隱匿，多繼發于呼吸系統疾病、腫瘤、炎癥、中樞神經系統疾病、藥物應用或外科手術[4]。多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）患者有發生SIADHS的風險，其發病機制可能是由于腦干對下丘腦的抗利尿激素能神經元缺乏刺激，造成下丘腦抗利尿激素能神經元超敏化，引起抗利尿激素分泌增多[5]。MSA 合并SIADHS 病例報道罕見，最早見于1992 年[6]，此后有來自日本的7例報道，以及國內的4例報道[7-8]。MSA 伴SIADHS 合并中樞性發熱的患者預后較差，治療手段有限，目前尚無中西醫結合治療此病的文獻報道。現報道北京中醫醫院（以下簡稱“我院”）內分泌科收治的1例MSA 伴SIADHS 合并中樞性發熱患者收治經過，具體如下：

1 病例資料

患者男性，63 歲。以“頭暈、乏力反復發作2 年，加重伴發熱半月”于2019 年6 月25 日收入我院內分泌科。患者2017 年多次于行走后出現頭暈、乏力伴跌倒，數秒后可自行站立，事后能回憶。2018 年6 月21 日體檢時血壓60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），6 月22 日查血鈉121.3～130.5 mmol/L，24 h 血壓監測：日間血壓100～135/65～85 mmHg，夜間血壓80～120/55～70 mmHg。2018 年7 月16 日因頭暈、乏力等癥狀于北京協和醫院住院，監測臥位血壓168/111 mmHg、心率87 次/min，立位0 min 血壓102/57 mmHg、心率93 次/min，立位3 min 血壓84/58 mmHg、心率91 次/min；血鈉128～133 mmo/L；尿滲透壓479 mOsm/kgH2O；血滲透壓267 mOsm/kgH2O；24 h 尿鉀49.9 mmol/24 h；24 h 尿鈉108 mmol/24 h。血皮質醇、促腎上腺皮質激素（adrenocortico-tropic-hormone，ACTH）、甲狀腺功能、24 h 尿皮質醇、24 h 尿兒茶酚胺均未見異常，腫瘤標志物、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）、補體均陰性。血清蛋白電泳、血清固定蛋白電泳未見M 蛋白。膀胱殘余尿量：296 ml。頭顱磁共振：老年性腦改變。帕金森專項磁共振：中腦短軸/橋腦短軸=0.50MRPI=（橋腦面積/中腦面積）×（小腦中腳/小腦上腳）=9.33。肛門括約肌肌電圖：神經源性損傷?？紤]不排除多系統萎縮及抗利尿激素分泌失調綜合征。出院后常規口服鹽膠囊維持血鈉。此后患者間斷出現低鈉血癥表現，2019 年1 月于中日友好醫院住院期間查頭顱磁共振未見十字征，1 月16 日出現發熱，最高體溫38.8℃，乏力明顯，查血鈉133 mmol/L，完善血常規考慮病毒感染，予奧司他韋抗病毒及對癥退熱治療，1 月17 日體溫下降至36.8℃，復查血鈉136 mmol/L。5 月下旬起患者無意中發現體溫間斷升高，最高體溫39℃，于2019 年6 月7日就診中日友好醫院查血常規、PCT、CRP 未見異常，血鈉126.8 mmol/L，予藍芩口服液、泰諾口服，發熱未見緩解。2019 年6 月15 日復查血常規、C-反應蛋白、降鈣素原未見異常，甲/乙流感病原檢測陰性，血鈉127 mmol/L，尿常規示白細胞377.5 μl，細菌2271.5 μl，予靜脈注射頭孢哌酮舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染，口服鹽膠囊聯合托伐普坦片15 mg qd 補鈉。期間患者出現尿潴留，予導尿治療?；颊唧w溫仍波動在38～39℃，血鈉波動在128～135 mmol/L。6 月25 日為求中醫治療就診于我院門診，以“發熱原因待查、低鈉血癥”收入我院內分泌科住院治療。

入院癥見：臥床，發熱，無汗，乏力明顯，無力自主翻身，須攙扶才可保持坐位，偶有吞咽嗆咳，有少量痰無力咯出，尿管導尿。查體：體溫38～40℃，血壓立位130～150/80～110 mmHg，臥位115～135/70～95 mmHg，反應遲鈍，雙肺呼吸音粗，心臟及腹部查體無異常。雙上肢肌力4 級，左上肢肌張力齒輪樣增強，下肢肌力3 級，生理反射存在，病理反射未引出。輔助檢查：血常規未見異常，血鈉118.5 mmol/L；痰培養陰性。痰找真菌：可見孢子及菌絲。G 試驗陰性。風疹病毒IgG 抗體陽性、巨細胞病毒IgG 抗體陽性、EB 病毒VCA 抗體IgG 陽性。血清皮質醇分泌及節律未見異常。甲狀腺激素未見異常。腫瘤標志物、抗核抗體系列、ANCA、補體、血清蛋白電泳及固定蛋白電泳未見異常。腦脊液常規、生化及腫瘤標志物未見明顯異常，微生物培養均為陰性。胸部CT 示右肺上葉及右肺下葉見團片狀磨玻璃病變及實變影像，考慮滲出性病變，炎癥可能。腎上腺CT 提示：左腎上腺結節灶。頭顱磁共振提示可見腦橋十字征、小腦萎縮。鞍區磁共振：垂體未見占位性病變。

治療：此次重點需要解決低鈉血癥及發熱。低鈉血癥方面予限水，口服鹽膠囊（4～5 粒/次，3 次/d，每粒鹽膠囊約含1 g Na）、高濃度鈉小劑量靜脈泵入治療。1 周后血鈉恢復不明顯，7 月1 日起開始口服托伐普坦15 mg qd，后血鈉水平逐漸恢復。發熱方面不排除細菌、真菌及病毒感染因素，先后予足量哌拉西林舒巴坦鈉、伏立康唑、更昔洛韋抗感染治療，效果不明顯，此后持續高強度的物理降溫治療及中藥口服治療。中藥方選青蒿鱉甲湯加減，輔以退熱止痙之品，組方為青蒿15 g、醋鱉甲15 g、生地黃40 g、生知母30 g、生石膏30 g、百合30 g、玄參30 g、赤芍10 g、丹皮15 g、生黃芪40 g、熊膽粉0.1 g。用藥2 d 后患者體溫下降明顯，用藥1 周內體溫維持在37.0～37.5℃，乏力明顯好轉，攙扶可保持站立位數分鐘?；颊哂?019 年7 月12 日好轉出院。

隨訪：患者血鈉及體溫控制穩定后轉入二級醫院繼續觀察1 個月，體溫維持在36.8～37.6℃，血鈉控制在正常低線水平，出院后居家靜養。此后每個月復查血鈉情況，定期監測體溫?；颊哂?020 年4 月及6 月的血鈉結果分別為133.6、134.5 mmol/L。患者6 月份體溫偶有升高，體溫最高達38℃，經物理降溫后改善，告知患者戶外溫度升高時避免外出，室內溫度盡量維持在26℃，目前病情穩定，建議在條件允許下門診隨診，中藥湯劑口服繼續穩定病情。

2 討論

多系統萎縮的發病機制尚無統一定論，目前認為是一種少突膠質細胞α-突觸核蛋白病，其病理特征為少突膠質細胞胞質內包涵體形成及其內α-突觸核蛋白的異常積聚[9]。臨床表現為小腦共濟失調、帕金森病、自主神經功能障礙及錐體束癥狀的不同組合[7]?；颊咦?017 年開始出現自主神經病變特點，以直立性低血壓為首發癥狀，隨后出現泌尿生殖系統如尿潴留等表現，頭顱核磁未出現典型的MSA 相關影像學征象，帕金森癥狀不典型。此次入院后完善頭顱核磁可見腦橋十字征及小腦萎縮，查體可見左上肢肌張力齒輪樣增強，存在帕金森癥狀如行動遲緩，肌強直、震顫等，無異己手現象、認知障礙、行為異常等；否認類似疾病家族史。

對于MSA的診斷，病理是金標準。在臨床上則首先以存在左旋多巴反應不良的帕金森綜合征或小腦功能障礙其中之一，將散發、進展性、成年起病的患者納入MSA 可疑范圍中，排除不支持MSA 診斷的臨床特征后，判斷是否存在自主神經功能衰竭，存在者考慮為很可能的MSA，若僅表現為自主神經功能不全，則考慮診斷為可能的MSA[10]。由于患者及家屬拒絕病理檢查，但從臨床表現及檢查結果，可診斷為很可能的MSA。

SIADHS 是由于抗利尿激素過量分泌導致體內水分潴留、稀釋性低鈉血癥、尿鈉和尿滲透壓升高的臨床綜合征。診斷標準[11-12]：①血清鈉＜130 mmol/L；②血漿滲透壓＜270 mOsm/L，尿滲透壓>血漿滲透壓；③血容量正常；④尿鈉排出增多；⑤心、肝、腎、腎上腺皮質及甲狀腺功能正常。根據患者輔助檢查：血鈉為128～133 mmo/L；尿滲透壓為479 mOsm/kgH2O；血滲透壓為267 mOsm/kgH2O；24 h 尿鉀為49.9 mmol/24 h；24 h 尿鈉為108 mmol/24 h。血皮質醇、ACTH、甲狀腺功能、24 h 尿皮質醇、24 h 尿兒茶酚胺均未見異常，腫瘤標志物、抗核抗體譜、ANCA、補體陰性。可明確診斷。治療本病限水是目前一線治療方法，若反應不佳，可考慮抗利尿激素受體阻斷劑[13-14]。

有研究顯示，MSA 患者分泌抗利尿激素的下丘腦神經元存在不同程度的選擇性減少，很有可能與體位性低血壓密切相關[15]。嚴重的低鈉血癥可能會造成呼吸功能衰竭，需要呼吸機輔助治療，但大部分SIADHS 合并MSA 患者的低鈉血癥可以得到糾正[5]。北京協和醫院2017 年報道的3例患者中其中2例以帕金森綜合征為主要表現，1例以小腦共濟失調為主要表現；1例明確提到伴有體位性低血壓。本患者初發癥狀為體位性低血壓，1 年后診斷SIADHS，隨著病程發展，逐步出現尿潴留及帕金森癥狀。推測以體位性低血壓為初期表現的MSA 需高度警惕SIADHS的發病。

關于患者高熱的原因分析，北京協和醫院2017 年報道的3例患者中2例伴有發熱、感染[8]，此2例均考慮感染性發熱。蘇停停等[7]報道患者雖也伴有發熱、細菌及真菌感染，但體溫受室溫影響，不排除中樞性發熱可能。中樞性發熱為除外診斷，在發熱時不伴有出汗、呼吸快、脈搏增快及皮膚血管擴張等生理性散熱反應[16]。本患者入院后體溫持續波動在38～42℃，結合各項檢查結果，首先考慮感染可能，但經過各種足量抗感染治療后，體溫仍持續升高至42℃，故感染可能是本患者發熱的原因之一，但并非發熱的主要原因。其他導致發熱的原因如結締組織病、惡性腫瘤、血液病等均未找到相關證據。結合患者發熱的特點，雖然高熱，但神志清楚，精神狀態可，除乏力外無其他明顯不適，過程中未伴有意識不清、心率增快、寒戰汗出等癥狀，結合患者多系統萎縮病史，考慮本患者的發熱的主要原因為中樞性發熱。推測MSA 合并SIADHS患者中發熱是比較常見的癥狀之一，并且可合并多重感染；在發熱患者中需考慮中樞性發熱的可能。

在患者住院，自2019 年6 月25 日至7 月11 日監測患者晨起6 時血鈉及體溫變化，發現發熱及血鈉具有負相關性。推測在MSA 合并SIADHS的中樞性發熱患者中，體溫及血鈉水平可能同步受到下丘腦的調控作用，存在血鈉越低、體溫越高的表現，而二者的恢復也具有同步性，不排除二者存在關聯；SIADHS和中樞性發熱本身可能即是MSA的臨床表現，可能作為MSA病情緩解的臨床觀察指標。其臨床意義及機制有待進一步探索。

中樞性發熱的西醫治療手段有限，主要依靠物理降溫，包括冰帽、冰袋、冰毯等[17]，藥物治療以甾體或非甾體解熱鎮痛藥為主，或使用藥物人工冬眠療法、多巴胺受體激動劑，但效果欠佳或效果有待進一步確定，且容易產生不同程度的副作用[18-20]。傳統醫學針對發熱類疾病，從古至今都有一定的優勢，《傷寒論》《溫病條辨》等均是中醫領域的傳承經典之作，經方新用后現代醫者對于中樞性發熱也有較為豐富的治療經驗[21-22]。

本患者的治療當中，中醫辨證論治以退熱為主要目的?；颊叱掷m高熱1 月余，體溫最高達42℃，患者舌暗紅，光亮無苔，脈沉數無力。元·朱丹溪《丹溪心法·發熱四十七》陰虛發熱癥難治。戴云：“凡脈數而無力者，便是陰虛也”，患者體內陰液虧虛，水不制火所致發熱，體溫高峰均出現在夜間及凌晨提示陰虛不斂陽，且患者的正氣虛弱，邪氣易戀，邪熱未凈，易潛入陰分。辨證為陰虛發熱證，治以滋陰退熱，方選青蒿鱉甲湯化裁。

青蒿鱉甲湯出自清代溫病學家吳鞠通所著《溫病條辨》，用于溫病后期，陰液已傷，邪熱未凈，深伏陰分之證。而后世青蒿鱉甲湯的應用范圍較廣，并不局限于溫病后期陰虛發熱之證，可廣泛運用于多種原因所致的發熱治療[23]。本方中青蒿、鱉甲共為君藥，養陰而不戀邪，透熱而不傷正，增益養陰退熱功效。生地甘涼，可滋陰涼血，知母苦寒，可滋陰降火，二者共為臣藥。輔以生石膏清三焦火、清皮膚熱，生黃芪益氣固表，百合、玄參增強滋陰退熱力度，丹皮、赤芍清熱涼血。在西醫治療基礎上，應用此方藥治療2 d 后，體溫有明顯下降趨勢，不超過39℃，增強清熱之力，加用熊膽粉。患者的發熱特點在凌晨開始升高，是肝經當令的時辰，熊膽歸肝經，并且具有清熱、退熱功效。在現代藥理研究中具有減少神經細胞凋亡，減輕腦組織病理損害，抗菌、抗病毒的作用[24-26]。中藥湯劑化裁后治療7 d 內體溫基本維持在37.0～37.5℃，顯示在治療高熱不退患者時中西醫結合治療比單純西醫效果更好。