放射性肺損傷的影響因素的研究進展

熊中奎 郎 娟 王思本

1.浙江省紹興第二醫院醫共體總院腫瘤放療科，浙江紹興 312000；2.紹興文理學院醫學院，浙江紹興 312000；3.浙江省紹興市人民醫院病理科，浙江紹興 312000

近年來隨著精準放療技術的發展，調強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）和圖像引導放療逐漸應用于胸部腫瘤的放射治療，從而使腫瘤周圍正常組織和器官獲得更好的保護。對于接受胸部放療的患者，放射性肺損傷仍是最常見的劑量限制性毒性，而呼吸衰竭為放射性肺損傷的主要致死原因之一[1-2]。放射性肺損傷分為2 個階段：早期階段發生于放療后6 個月以內，即放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）；晚期階段發生于放療后6 個月以后，即放射性肺纖維化。接受精準胸部放療患者的RP 發生率為10%～20%[3]。探討放射性肺損傷的生物標志物及影響因素，有助于采取合適的干預措施以降低放射性肺損傷發生率。本文對放射性肺損傷的生物標志物及影響因素綜述如下：

1 放射學因素

1.1 放射劑量學因素

1.1.1 Vdose

Vdose（如V20、V30）是指受到一定劑量（20 Gy或30 Gy）以上照射的肺體積占全肺總體積的百分比。臨床上，采用不同放射治療技術進行胸部放療發生RP的劑量學閾值存在明顯差異。

1.1.1.1 常規放療 接受術后放療的非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者，V10>30%、V20>20%和V30≥13%可作為預測因子。接受紫杉類化療聯合放療的局晚期食管癌患者，V5 ≤65%、V20≤25%可作為2+級RP的臨界值[4]。對乳腺癌放療患者單側肺發生RP的風險評估，V20 和V30 可作為有價值的劑量學預測因子[5]。對接受多模式聯合治療的ⅢA-B NSCLC 患者，預測RP的劑量容積直方圖（dosevolume histogram，DVH）參數設置為同側肺V20<30%、V30<20%。在此基礎上增加一個參數V40，要求在制訂計劃時盡量降低V40[6]。全肺受到照射時發生RP的閾值很低，為6～8 Gy，但部分肺組織受到照射時，RP 閾值一般是20～30 Gy。一般認為V20＜25%時，治療計劃可以接受；V20 為25%～35%時，需要對治療計劃進行修改使V20 降低；V20＞35%時，則應放棄所設計的治療計劃。

1.1.1.2 體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）對于接受SBRT的Ⅰ期NSCLC 患者，肺V10 是最重要的因素，優化V10 可降低RP 發生風險[7]，V20 可顯著影響放療誘導肺損傷（radiation induced lung toxicitiy，RILT）發生風險[8]。Nakamura 等[9]研究了使用CyberKnife SBRT 治療的外周型NSCLC 患者，放療劑量DT=48～56 Gy/4F，并將癥狀性RP 定義為≥2 級，結果顯示V25>3.4%與癥狀性RP 風險呈正相關。

1.1.1.3 碳離子放療（carbon-ion radiotherapy，CIRT）對于接受CIRT 治療NSCLC 患者，肺V5 和V10 是RP發生的劑量學預測因子[10]。

1.1.2 平均肺劑量（mean lung dose，MLD）、全肺受照射名義平均劑量（mean normalized total dose，NTDmean）、正常組織并發癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）

MLD 是指全肺受照射的平均劑量，可顯著影響RILT 發生風險[8]，MLD≥12 Gy 與RP 風險增加相關[11]。NTDmean 是根據DVH 圖算出的肺平均生物學劑量，是一個預示RP的重要指標，其數值越大則RP 發生率越高。NTCP 是指正常組織接受一定體積劑量照射后發生并發癥的概率，NTCP 值與RP 發生率相關。

1.1.3 肺等效均勻劑量

王誠等[2]研究表明，采用容積旋轉調強（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術進行胸部腫瘤放療患者，肺等效均勻劑量能較好區分有無肺炎兩組，建議肺等效均勻劑量限制在510 cGy 以內。

1.1.4 靶區

對于以SBRT 腫瘤原發和轉移性肺癌患者，內腫瘤區>4.21 ml 和計劃靶區>14.35 ml 可作為RP 發生的有效預測因子[12]。

1.2 放射治療技術

1.2.1 二維放療

接受常規放療的乳腺癌患者的RP 發生率約1/5。胸壁電子線照射、鎖骨上野接受6MV X 線照射、更寬的下肺距離、年齡>50 歲與較高的RP 發生率有關[13]。

1.2.2 IMRT

三維適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）和IMRT 具有相似的總生存時間（over all survival，OS），但是IMRT 可降低2 級RP 發生率[14-15]；而4D-CT/IMRT 較3D-CRT 可延長OS，更能保護正常肺組織而減輕肺損傷[16]。

1.2.3 SBRT 技術

對于中央型或外周型Ⅰ期NSCLC，SBRT的2 級RP 發生率較低[7]。以基于VMAT的SBRT 技術治療不可手術早期NSCLC，僅約10%患者發生明顯的肺體積和一氧化碳彌散量減少，生活質量幾乎無明顯受損，劑量-體積參數在臨床、放射影像學和功能毒理學方面沒有明確的預測價值[17]。

1.2.4 質子治療技術

接受質子治療的伴有特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的肺部腫瘤患者，包括肺癌和肺轉移瘤，結果表明質子治療比手術、SBRT 和傳統放療更安全，但需密切關注不良事件，包括RP 發生和IPF 惡化[18]。

1.2.5 CIRT

肺活量百分率和V30 是CIRT 患者發生RP的風險因子[19]。

1.2.6 再程放療

肺部腫瘤患者接受再程放療，自初次放療到再程放療的中位間隔時間26.8（11.4～92.3）個月，中位放療劑量60.0（54.0～87.5）Gy（NSCLC）、50.0（50.0～87.5）Gy（小細胞肺癌），僅發生1例3 級RP，且無其他嚴重不良反應[20]。

2 腫瘤因素

2.1 腫瘤大小

胸部SBRT 后RILT 發生率較低，腫瘤體積較大是RILT 發生的風險因子[8]。

2.2 聯合治療

①手術。對于解剖性肺切除（anatomic lung resection，ALR）后SBRT 患者，先行ALR 并不增加4～5 級RP 發生風險[21]。②化療。接受紫杉類化療聯合放療的局晚期食管癌患者，紫杉類化療與2+級RP 無明顯相關性[4]。③靶向治療。NSCLC 患者在胸部放療后接受表皮長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療，其中4.4%（7例）發生放射回憶性肺炎[22]。

3 患者因素

3.1 年齡

高齡是胸部SBRT 后RILT 發生的風險因子[8]。接受常規放療的乳腺癌患者，年齡>50 歲與較高的RP 發生率有關[13]，而鐘瓊等[23]認為NSCLC 三維適形調強放療后RP 發生與年齡無關。

3.2 性別

陳偉等[24]研究發現女性出現RP 發生率為22.86%，高于男性的RP 發生率（4.61%），性別是預測2 級RP的一個顯著性因素。但是也有研究認為RP 發生與患者性別無關[23]。

3.3 吸煙

吸煙似乎與RP 呈負相關，特別是在接受放療期間仍在吸煙的患者。接受同步放化療的不可切除局晚期NSCLC 患者中，吸煙者RP 發生率低。吸煙對RP的保護性作用，可能是由于減輕放療所致炎癥，增加肺和/或血清中還原型谷胱甘肽水平，從而保護肺而免受氧化性損傷[25]。

3.4 美國東部腫瘤協作組體力狀態（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOGPS）評分

NSCLC 患者接受螺旋斷層放療，ECOG PS 是≥3 級RP 發生的風險因子[26]。logistic 回歸分析顯示ECOG PS評分與RP 發生率相關。

3.5 肺功能

接受常規放療的乳腺癌患者，影響發生RP的肺功能參數主要是肺總容量[13]。放療前的肺功能與RP的概率有關，若放療前第1 秒呼氣量＞2 L，則放療后發生RP的概率明顯降低，而放療前氧分壓＜80 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）的患者更容易出現嚴重RP。

3.6 合并癥

①慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。目前伴COPD的胸部腫瘤放療患者RP 發生率仍有爭議[27]。某些研究顯示COPD是RP的風險因子，SBRT 治療伴COPD的Ⅰ期肺癌患者，COPD 是遲發性輕微放射性肺炎的風險因子[28]。接受放療的患者發生RP的高危人群包括伴有COPD的老年男性[29]。但是，部分研究顯示伴有嚴重COPD患者發生RP 較肺功能正常的患者更輕微，也有研究報道COPD 不影響RP[27]。②肺氣腫。肺氣腫是局晚期NSCLC 患者，特別是肺鱗癌患者接受胸部放療而發生RP的風險因子[30]。③間質性肺病。伴有間質性肺病是RP的顯著預測因子[31]。④肺部感染。放療期間肺部感染與RP 風險增加相關[11]。

4 小結

盡管現代精準放療技術可以減少腫瘤周圍正常組織的放射劑量，放射性肺損傷仍然是胸部腫瘤，特別是肺癌患者接受放療所需面對的不良事件。放射性肺損傷一旦發生則直接影響治療效果及生存質量，甚至可造成約2%死亡率[32]。在臨床工作中，對于需接受胸部放療患者應充分評估RP 高危因素，并預測發生RP 風險。全面了解并應用放射性肺損傷的生物標志物，有助于篩選出放射性肺損傷的易感人群；系統性把握放射性肺損傷的影響因素，有助于采取合適的干預措施減少放射性肺損傷的發生概率。總之，探索放射性肺損傷的生物標志物及影響因素對于胸部腫瘤放療領域具有重要價值。