臨床藥師參與1例房顫伴消化道出血的5年追蹤治療分析*

余坷坪，周 濤，李國熊△

（1.中國科學院大學重慶醫院，重慶 400013；2.重慶醫藥高等專科學校附屬第一醫院，重慶 400060）

心房顫動（房顫）是臨床最常見的持續性心律失常，大多發生于器質性心臟病患者[1]。其發生率隨年齡的增長而增高[2]。房顫的主要危害是增加缺血性腦卒中及動脈栓塞的風險，是卒中的獨立危險因素[3]，與無房顫者相比，其病死率、致殘率及住院天數均顯著增高。根據Framingham研究的數據，非心臟瓣膜病房顫引起腦栓塞的發生率是對照組的5.6倍，而心臟瓣膜病合并的房顫是對照組的17.6倍[4]。因此，預防房顫引起的血栓栓塞事件，是房顫治療策略中的重要環節。抗凝治療不僅可顯著減少血栓栓塞事件，并可改善預后[5]。本研究中從房顫合并消化道出血的抗凝治療、新發腦梗死的原因和左心耳封堵術后抗凝方面提出藥學方案，并實施全程藥學監護。分析1例房顫伴消化道出血及腹瀉患者的抗栓治療過程，旨在為房顫的抗凝個體化治療提供參考。現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，69歲，身高 159 cm，體質量 50 kg，主訴“陣發心悸，加重1月”，于2014年3月收治于心內科。6年前開始出現陣發心悸、活動后心前區胸悶，外院檢查發現心電圖為房顫心律，診斷為“房顫”，平時自服華法林抗凝。既往高脂血癥，否認糖尿病、高血壓、慢性支氣管炎、哮喘等病史。體格檢查示，血壓120/60 mmHg，心界大，心率86次/分，律不齊，強弱不等，心尖區及主動脈區SM3，余瓣膜區未聞及病理性雜音，A2＞P2，余正常。實驗室檢查示，血小板計數93×109/L，國際標準化比值（INR）1.17，纖維蛋白原 2.19 g/L，凝血酶時間16.9 s，凝血酶原活動度 69.5%，凝血酶原時間（PT）14 s，活化部分凝血活酶時間25 s，大便隱血陰性，余正常。心電圖示，心房顫動，ST-T改變；24 h動態心電圖示心房纖顫，心率39～179次/分，平均88次/分，未見傳導阻滯；心臟彩超示，左房右房均增大，室間隔增厚，左心室舒張功能減退；血管超聲示，雙側頸動脈硬化伴斑塊形成；頭顱MRI示，雙側基底節區腔隙性梗死，雙側半卵圓中心腦白質區多發缺血灶。

入院診斷：心律失常，房顫；腦梗死；頸動脈斑塊。入院后，低分子肝素鈣注射液5000U聯用華法林3d，后單用華法林（3.75 mg，口服，每日1次）房顫抗凝；阿托伐他汀（10 mg，口服，每日1次）調脂治療；美托洛爾（12.5 mg，口服，每日 3次）控制心室率。出院前復查INR 2.02，心室率80次/分，患者拒絕行房顫消融術后出院，門診隨訪INR。

2015年6月19日，患者因再次心悸入院，心電圖示房顫心率，PT 17.10 s，INR 1.44。抗凝方案：低分子肝素鈣 5 000 U+華法林（口服，3.75 mg，每日 1次）。6月25 日，PT 16.30 s，INR 1.37。當天患者飲食不潔，訴低熱、寒戰、出汗，里急后重，大便3次，便血。停用低分子肝素鈣，單用華法林，醫囑“增加注射用蘭索拉唑30mg，注射用頭孢唑肟2 g，靜脈滴注，每日2次”。6月28日，突發頭昏，大汗淋漓，伴惡心嘔吐，嘔吐物帶血絲，心電監測示房顫心律，顱腦CT示右側小腦半球及蚓部急性腦梗死。加用神經節苷脂營養神經對癥治療，抗凝方案調整為低分子肝素鈣5 000 U。8 d后，腹瀉緩解。臨床藥師會診后，推薦直接口服抗凝藥（DOAC），即達比加群酯（110mg，口服，每日 2 次）聯合雷貝拉唑（10mg，口服，每日2次）方案。患者出院后，門診隨診3.9年，期間尚可。

2019年3月29日，患者因大便隱血陽性再次入院，全院會診后選擇左心耳封堵術。經食管超聲心動圖和胸超聲心動圖檢查無血栓后，停用達比加群酯，單用低分子肝素鈣（5 000 U）抗凝。4月3日，在全身麻醉下行房間隔穿刺+左心房造影+左心耳封堵術，術后第2天口服達比加群酯抗凝（110 mg，口服，每日2次）。經食管超聲心動圖、心臟超聲、凝血功能、心肌標志物復查無異常后出院。左心耳封堵術后抗凝方案為達比加群酯（110 mg，口服，每日2次）。10月9日，門診復查大便隱血試驗陽性，期間偶有少量鼻出血。立即行纖維喉鏡檢查，排除鼻腔本身疾病，再次調整抗凝方案（阿司匹林100 mg，口服，每日 1 次）。

2020年1月19日，門診隨訪，房顫心律，大便隱血陰性，鼻衄好轉，生活質量改善。

2 討論

2.1 急性缺血性卒中原因分析及抗凝方案選擇

2014年3月入院后，診斷為永久性房顫，治療包括心臟節律控制、心率控制和抗栓[6]。藥師和醫師一致認為患者的心房已擴大，房顫射頻消融術后復發率高，后患者放棄射頻消融術。因此，該例患者的房顫管理最關鍵的是抗凝管理，預防腦卒中的發生。

首先，對患者進行血栓栓塞危險評估，CHA2DS2-VASc評分為5分；同時，進行抗凝出血危險評估，HASBLED評分為4分。患者血栓栓塞風險和出血風險均高，仍應進行抗凝治療，不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療的禁忌證，考慮接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大[7]。在積極抗凝的同時應注意篩查并糾正增加出血風險的可逆因素，并在開始抗凝治療后加強監測。入院后聯用低分子肝素鈣（5 000 U）和華法林（3.75 mg），INR為1.37～1.44。突發腹瀉并出現便血，隨后發生腦梗死，臨床藥師分析其可能與停用低分子肝素鈣后華法林抗凝不足有關。華法林抗凝治療的效益和安全性取決于抗凝治療的強度和穩定性。臨床研究證實，INR在2～3時，可有效預防腦卒中事件，并不明顯增加腦出血風險[8]。一項納入了45個研究的Meta分析中[9]，共71 065例患者接受維生素K拮抗劑治療，發現接近1/2的血栓栓塞事件發生于INR＜2的患者，44%出血事件發生于INR＞3的患者。華法林抗凝治療的穩定性常用INR在治療目標范圍內的時間百分比（TTR）來判定，TTR在60%～75%時華法令抗凝控制良好，TTR低于60%時抗凝療效降低[10]。該患者新發卒中前的6次INR監測（1.37～1.44）提示抗凝強度未達標，TTR為0提示抗凝穩定性不夠。此外，華法林抗凝不足還可能與患者腹瀉相關。急性腹瀉會直接影響華法林吸收和華法林的肝腸循環[11]。急性腹瀉期間使用的抗菌藥物也可能會影響肝腸循環[12]，華法林與肝臟中的葡萄糖醛酸結合，排泄到膽汁，被腸道細菌代謝成游離化合物才被重吸收，但抗菌藥物抑制了腸道菌群，導致華法林吸收減少[13]。

鑒于患者腹瀉伴消化道出血使用口服華法林抗凝不足，臨床藥師會診后推薦住院期間先使用低分子肝素鈣。采用SAMe-TT2R2評分評估是選擇華法林還是其他 DOAC。SAMe-TT2R2評分為 0～2分，TTR可超過65%，應用維生素K拮抗劑可能有益；評分超過2分可增加用藥教育以達到抗凝控制，優先選擇DOAC[14-15]。本例患者的SAMe-TT2R2評分為4分，故推薦使用DOAC。

所有抗凝藥物均會增加出血風險。2015年的一項Meta分析[16]納入了13項隨機臨床試驗，共102 707例，結果顯示，DOAC組大出血死亡率為7.57%，而華法林組為11.04%；與華法林組相比，DOAC組致死性的出血相對風險更低[RR=0.53（95%CI 0.43 ～0.64）]。

消化道出血是口服抗凝藥物最常見的不良反應，聯合質子泵抑制劑治療可降低消化道出血風險。一項回顧性隊列研究中，比較了單獨使用抗凝藥物和聯用質子泵抑制劑患者因上消化道出血的再入院率，并根據潛在的胃腸道出血風險確定差異[17]。使用抗凝藥物未聯合質子泵抑制劑的患者因上消化道出血再入院率分別為利伐沙班115萬人/年，阿哌沙班75萬人/年，達比加群酯120萬人/年，華法林113萬人/年。聯合質子泵抑制劑后因上消化道出血再次入院率降低，達比加群酯組住院率降低最顯著，而利伐沙班組的住院率降低最不顯著。因此，房顫合并消化道的抗凝方案可選擇達比加群酯或阿哌沙班聯合質子泵抑制劑。考慮本例患者服用華法林抗凝不足和消化道出血，故保障抗凝充足的前提下，選擇達比加群酯聯合雷貝拉唑的方案是可行的。

2.2 左心耳封堵術后抗凝

盡管抗凝治療能有效減少血栓風險事件，但長期口服抗凝藥并不適用于所有患者。如反復出血（消化道、泌尿道、呼吸道出血等）及其他原因不能耐受者，可考慮非藥物治療，如左心耳封堵、左心耳結扎等手術治療。目前，臨床應用的封堵器主要有Watchman，Amplatzer Cardiac Plug（ACP），Amulet等，以 Watchman 最成熟。PROTECT-AF研究[18]和PREVAIL研究[19]均隨訪3.8年，結果顯示，左心耳封堵術組的主要療效指標和華法林組相當，而左心耳封堵術組降低了60%相對風險，得益于左心耳封堵術能顯著降低缺血性腦卒中的發生率。因此，左心耳封堵術為不能耐受長期口服抗凝藥患者的一種行之有效的治療手段。此患者經過醫院多學科會診，考慮其心房已擴大，房顫消融術后復發率較高，故推薦使用。

盡管不同廠商的封堵器抗凝方案不盡相同，但仍建議低出血風險者術后繼續口服抗凝藥，并聯用一種抗血小板藥物6個月，出血風險高者則推薦僅使用抗凝藥物6個月，然后使用阿司匹林[20]。本例患者術后使用了6個月達比加群酯，再次入院復查心臟彩超和大便常規，提示封堵器貼合良好，大便隱血陽性，再次調整抗凝方案（單用阿司匹林）。出院后，臨床藥師提醒患者每日睡前空腹口服阿司匹林100 mg，同時注意大便顏色及皮膚瘀斑等出血傾向，且每月門診隨診檢查大便隱血及血常規。