從少陽理論探討大腸癌轉移

占向陽 金敬云 李 琦 劉 慧

上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203

大腸癌（colorectal carcinoma，CRC）為常見惡性腫瘤之一，近年來在我國發病率一直呈上升趨勢[1]，且死亡率位居全球癌癥相關死亡的第二位[2]。由于CRC 手術難以達到徹底根治，25%的患者在術后3 年內會發生復發轉移[3]，而轉移性CRC 的5 年生存率僅為10%[4]。因此防治CRC 復發轉移是延長患者生存期的關鍵。有研究表明，中醫藥可以延長CRC 患者的無進展生存期，提高患者生活質量，對防治CRC 復發轉移有著顯著的作用[5]。

少陽具有溝通內外，維持人體氣機升降，調暢氣血津液運行，調節精神情志等生理功能。少陽不利則促進腸癌轉移，少陽得利，則人體道路通達，陳菀能去，氣血調暢，病邪可除。因此，可以探索從少陽論治CRC 轉移，其有著廣闊的應用前景。

1 中醫對“少陽”理論的認識

《傷寒論》設三陰三陽病為綱，立愈病法度，綱舉目張，統攝諸病。少陽位居半表半里，包含著聯系人體內外、五臟六腑、氣血津液等豐富的內涵，在維持人體正常生理心理功能等方面發揮著重要的作用。

1.1 少陽為樞，通達上下，調暢內外

《素問·陰陽離合論篇》言：“太陽為開，陽明為闔，少陽為樞……”少陽位于半表半里，外則從太陽之開，內則從陽明之闔，具有通里合外的作用，為表里出入之樞。少陽膽主陽氣升發，主氣機上下升降；少陽三焦統領陽氣之氣化，為氣機升降之通路，故少陽亦為氣機升降之樞。少陽樞機靈動，則表里內外之氣樞轉自如，清升濁降各歸其位，五臟六腑得以氣血的正常推動運行。若少陽樞運不利，則氣機升降乖戾，清升濁降失調，清氣不升，臟腑失養，濁氣不降，代謝失司，表里內外溝通不暢，進而百病發生。

1.2 少陽三焦，通行元氣，主司津液

《難經》言：“三焦者，……主通行元氣經歷五臟六腑。”“……氣之終始也。”心之行血，肝之疏泄，脾之運化，肺之輸布，腎之潛藏皆依賴于三焦之用。三焦亦被稱為“決瀆之官”，主通條水道，布達水津，其運行之氣是津液氣化和代謝的動力和場所。如若少陽三焦樞機得利，則臟腑相濟為用，氣液輸轉自如。反之，則會造成臟腑功能失調，精微外泄，內虛無以抗邪；亦會導致水液代謝障礙，水液不利，血運阻滯，痰濁，瘀血叢生，變證發生。

1.3 少陽膽者，輔心助肝，調節情志

人有七情五志，太過或不及皆發為病。心主神明與肝主疏泄功能是調節情志的主要因素，少陽則與心肝聯系密切。一者，少陽相火可輔佐心火以主神明。張志聰[6]言：“少陽三焦之火……合于包絡而為相火。”“心，君火也……心動則相火亦動。”相火與君火相對應，若少陽相火妄動，不得“守位”，則侵犯君火之位，導致君火不明，心神失制，情志失調。二者，少陽膽可助肝疏泄，調和情志。正如《素問·奇病論》言：“夫肝者，中之將也，取決于膽。”若少陽失調，心主神明和肝主疏泄的功能都會受到牽連，進而導致情志失調，形神分離，精弛神壞。

1.4 從少陽理論看腸癌轉移

CRC 轉移在傳統中醫著作中并無明確病名，根據現代醫學論述，可將其歸為“傳舍”“鎖肛痔”“積聚”等范疇。針對CRC 轉移，有學者[7]認為，其病機主要集中在“毒、痰、瘀、虛”四個方面。筆者認為，少陽與CRC關系密切，若少陽失調，則會導致氣血津液代謝失常，氣滯津停血瘀，進而形成痰濁瘀血等病理因素，痰瘀混雜，結于局部而生癌腫；少陽失調，清氣不升，氣血不和，五臟六腑失卻濡養而至內虛，正氣不足，癌毒猖獗無以為制，加速了CRC 的發展。少陽失調，人體內外表里失聯，濁氣不降，癌毒之邪既難樞解從表而出，又難通利從下而解；少陽失調，氣機升降乖戾，乖戾之氣攜癌毒流竄，流注他處而成轉移。全國名老中醫杜懷棠教授就認為CRC 的基本病機是少陽樞機不利，氣機阻滯，邪毒蘊結腸道，并運用大柴胡湯隨證加減治療大腸癌，取得了顯著臨床療效[8]。李琦教授善用小柴胡湯治療腫瘤，提出凡樞機不利的病癥皆可從少陽論治的觀點，臨床療效顯著[9]。臨床上少陽對應的治法是和法，是指通過和解的方法，使得人體恢復到陰平陽秘，表里暢通，臟腑精氣充盈，氣血津液運轉自如，情志調達精神內守的一種自然狀態。由于CRC 轉移病因復雜，此類患者往往虛實夾雜，治療時應調和糾偏以恢復生機。正因如此，從少陽理論出發論治CRC轉移，有著重要的意義。

2 少陽失調致使CRC 轉移的現代醫學基礎

少陽與CRC 轉移關系密切。筆者嘗試從少陽理論出發，結合現代研究進展，從自噬水平異常、腸道菌群紊亂、腫瘤血管新生、免疫系統失常角度論治CRC轉移，以期就正于同道。

2.1 自噬水平異常與腸癌轉移

自噬在維持細胞穩態中起著重要作用。正常水平的自噬，可以通過維持細胞內遺傳物質的穩定來抑制腫瘤[10]；自噬“不及”或“太過”皆會促進腫瘤的發展。細胞自噬與中醫學中的氣化密切相關。自噬“不及”類似于氣化不利，自噬不及，可導致機體清除受損細胞能力降低、錯誤蛋白過多沉積[11]，這與氣化不利時，津停成痰，氣滯成瘀類似。痰夾瘀血進一步而成窠囊，CRC 的病理產物就此形成。而自噬太過則類似于氣化太過，細胞自噬太過，蛋白質和細胞器大量降解，機體能量過度損耗，會助長腫瘤細胞的生長和存活，增加腫瘤細胞的侵襲和轉移[12-13]。氣化太過時，人體精微物質代謝加速，亦會導致正氣虛弱，正虛無以抗癌，癌毒乘虛四散流注，進而導致了CRC 轉移。少陽為樞，維系著人體一身之氣，從少陽出發，使人體之氣運轉有序，防止氣化太過與不及，則氣血調和，人體自和。糾偏扶正自噬水平，或是防治CRC 轉移的現代醫學基礎。小柴胡湯是治療少陽的經典方劑，有研究表明，小柴胡湯主要活性之一山柰酚可以通過刺激細胞自噬來抑制CRC 的發展[14]。

2.2 腸道菌群紊亂與腸癌轉移

腸道菌群在正常情況下保持穩態，可以幫助維持腸道正常生理功能、促進營養物質消化吸收、調節機體免疫[15]。若腸道菌群失調，則可以通過增強免疫逃逸功能，誘發慢性炎癥，造成DNA 損傷等途徑促進腫瘤發展[16]。氣機升降有序維持著人體臟腑氣血津液等功能作用的正常發揮和人體廢物的正常代謝，使機體實現動態平衡，這與健康人體腸道微生態中共生菌、條件致病菌處于動態平衡的現代醫學觀點具有一致性。維持腸道菌群穩態離不開氣機升降有序這一必要條件[17]。有研究表明，小柴胡湯中黃芩的活性成分可以通過調節腸道菌群來有效改善小鼠化療性腸黏膜炎[18]，黃芩提取物可能通過改善乳酸菌及總厭氧菌的菌群豐度，提高丁酸含量，達到治療腸道疾病的功效[19]。Zhang 等[20]用逍遙散治療CRC 小鼠后效果明顯，其機制與調節腸道菌群失調有關。故臨床上注意調暢少陽氣機，保持腸道菌群穩態，可以有效防治CRC轉移。

2.3 腫瘤血管新生與腸癌轉移

腫瘤轉移與血管新生密切相關[21]，血瘀所致的缺血缺氧狀態則是腫瘤血管新生的始動因素。惡性腫瘤患者的血液處于濃、黏、聚、集的高黏狀態，腫瘤局部微循環阻滯，長期處于缺血缺氧狀態，會導致缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）產生，誘導血管新生從而促進腫瘤轉移。周利紅等[22]發現大腸癌血瘀證患者腫瘤血管新生標志物和HIF-1α 和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的陽性表達明顯高于非血瘀證患者，提示大腸癌血瘀證與腫瘤血管新生密切相關。郁仁存[23]也認為惡性腫瘤患者普遍存在血瘀狀態，且這種狀態是惡性腫瘤轉移的重要因素之一。“少陽”為運行氣血之樞，具有疏利氣機、調暢氣血之功。從少陽論治，采用行氣活血的方法，改變CRC 患者血液的高凝狀態，使得癌細胞不易在血液中停滯、聚集、增殖，可以通過減少血行轉移而抑制CRC 轉移。有研究證明，小柴胡湯可以治療腫瘤，其機制與降低微血管密度和增殖指數，下調內皮細胞特異性分子-1 和VEGF 的水平有關[24-25]。

2.4 免疫系統失常與腸癌轉移

精神因素與人體的免疫功能密切相關，人體的免疫系統受神經和內分泌系統雙重調控，情志失調會引起植物神經功能和內分泌功能失調，抑制人體免疫功能，促進細胞變異而成癌細胞，并促使癌細胞突破免疫系統，不斷增殖與生長[26]。Zhao 等[27]發現，長期的情志失調會促進程序性死亡-1（programmed death-1，PD-1）表達，抑制NK 細胞活性，促進腫瘤發生。情志失調，七情紊亂，可直接影響臟腑功能，阻滯氣血運行，促使經絡壅滯，痰瘀互結，進而導致腫瘤復發轉移。姚嘉良等[28]認為治療癌癥當以少陽為樞，調理全身氣機，方可氣血和順，解郁安神，形神并調。邵詩蕓等[29]通過造模慢性應激的荷瘤小鼠，發現小柴胡湯可以通過抑制核因子κB 蛋白表達和腫瘤壞死因子-α炎癥因子釋放，從而抑制小鼠腸癌的發展進程。另有研究者發現[30-32]，逍遙散可以通過下調β 腎上腺素通路的ADRB2 基因表達使M1 型巨噬細胞極化加強，從而抑制CRC 的增殖和轉移。趙璐等[33]采用逍遙散結合重組人白細胞介素-2 治療晚期結腸癌患者，結果顯示逍遙散能改善晚期結直腸癌肝氣郁結證患者中醫證候，提高患者免疫功能。提示從少陽出發，和解少陽，調陽安神，使形神合一，有利于調節人體免疫功能，防治大腸癌發生發展。

3 結語與展望

由上可知，少陽論治CRC 轉移可以集中在以下幾個方面：一者，調氣使氣順血行，氣暢津轉，血行通暢則瘀血不生，津行自如則痰濁不生，去宛陳莝，生生不息。二者，使氣機升降出入有常，清升濁降有序，能量轉換自如，物質代謝通利，即不生正虛之地，又不納污垢之濁。三者，調和人體之精神，使情志調達，精神內守，形神一體，遏制癌毒。其現代醫學基礎或與調節自噬、恢復腸道菌群穩態、抑制腫瘤血管新生、調節免疫相關。