PET/CT多巴胺受體顯像早期診斷帕金森病的研究發(fā)展

包才華 賀 娟△ 舒意凱

1）內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010 2）內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是世界排名第二的進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病［1］。中國＞65 歲的人群中約有1.7%的帕金森病患者，且每年會有10萬以上新發(fā)病患者，給社會和家庭帶來沉重的負擔(dān)［2］。帕金森病的主要病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺（DA）能神經(jīng)元的大量丟失和路易小體形成，PD 典型臨床表現(xiàn)是靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀，也可出現(xiàn)感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神認知障礙、快動眼期睡眠行為障礙等非運動癥狀［3］。目前臨床確診PD主要基于運動癥狀、體征及患者對左旋多巴治療的反應(yīng)，但大多數(shù)PD 患者早期臨床癥狀不典型而難以診斷，且其病情的進展不易察覺。由于目前尚無阻斷多巴胺神經(jīng)元變性死亡的手段，一旦出現(xiàn)運動癥狀后往往不可逆，即使通過治療，患者的生活質(zhì)量也會大大降低，此時多巴胺能神經(jīng)元死亡已達40%～60%，紋狀體多巴胺水平已下降約80%［4］。近年來臨床逐漸認識到對帕金森病患者進行早期干預(yù)能夠延緩疾病進展，緩解運動和非運動癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。因此，早期診斷PD十分重要，但需要一個可靠的檢查方法。目前已在臨床上運用的影像學(xué)方法有正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)（single photon emission computed tomography，SPECT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）。因PD早期并沒有特征性腦結(jié)構(gòu)改變，對于PD 的早期診斷，診斷價值最高的是PET/CT 和SPECT，而PET/CT 相較于SPECT 圖像更加清晰，陽性率更高。PET/CT 技術(shù)利用多種放射性核素在體進行功能成像，對大腦各部位的結(jié)構(gòu)、功能、物質(zhì)代謝差異，以及分子改變等進行實時顯像，從而為PD 的早期診斷及鑒別診斷提供依據(jù)。PET/CT檢測大致包括：（1）葡萄糖代謝（18F-FDG）顯像，根據(jù)多巴胺能神經(jīng)元對葡萄糖攝取率評估多巴胺能神經(jīng)元變性缺失、神經(jīng)元數(shù)量減少情況；（2）多巴胺能神經(jīng)元突觸前功能顯像，根據(jù)多巴胺轉(zhuǎn)運體密度及多巴脫羧酶的活性評估多巴胺能神經(jīng)元的變化；（3）多巴胺受體顯像，根據(jù)多巴胺受體直接顯像評估內(nèi)源性多巴胺的釋放量［5］。

1 帕金森病PET/CT多巴胺受體顯像

帕金森病PET/CT多巴胺受體顯像是放射性示蹤劑通過與多巴胺受體結(jié)合信號評估活體腦內(nèi)多巴胺受體的分布、數(shù)目和功能信息，從而為PD 的診斷及鑒別診斷提供影像學(xué)依據(jù)。常用的受體顯像劑有D1 顯像劑11C-SCH23390、11C-NNC112，D2/3 受體顯像劑11C-raclopride（11C-RAC）、11C-FLB457、11C-（+）-PHNO、18F-fallypride等［6］。

1.1 多巴胺受體多巴胺（3-羥基酪胺，DA）在運動、認知、感情、記憶、獎賞和藥物成癮中起至關(guān)重要的作用，并涉及多種不同的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其中PD 是最廣泛認可的疾病。多巴胺與5 種緊密相關(guān)但功能獨特的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合，這5 種獨特的受體稱為多巴胺受體，根據(jù)多巴胺受體的生物化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)可分為D1 類和D2 類受體。因D1 和D5 亞型結(jié)構(gòu)的同源性，統(tǒng)稱為D1 樣受體，而D2、D3、D4 三種亞型性質(zhì)接近，統(tǒng)稱為D2樣受體。D1和D2受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，D1受體的評估尚未達到臨床意義，因此，許多研究集中在D2 樣受體上，其中D2受體在紋狀體中密集且廣泛表達，D3 受體表達較低且受空間限制，在中腦核中最密集，其次是腹側(cè)紋狀體和蒼白球，在背側(cè)紋狀體中表達最低，盡管在基底節(jié)中D3受體的密度是D1和D2受體的1/3～1/2，但D3受體于PD發(fā)病機制及藥物治療中的作用已經(jīng)小有成果，還需進一步研究［7］。

1.2 PET/CT 多巴胺受體顯像使用放射性 配 體11C-SCH23390 和11C-NNC112 對D1 受體系統(tǒng)進行的相關(guān)研究表明，在早期至中期階段的PD 患者中，黑質(zhì)紋狀體和中皮層系統(tǒng)突觸后多巴胺D1受體在PD中沒有改變［8］。

RINNE 等［9］通過11C-RAC 測得，在早期未經(jīng)藥物治療的PD 患者的紋狀體中，與疾病主要癥狀對側(cè)的殼核中D2 受體出現(xiàn)上調(diào)顯像。通常認為這一發(fā)現(xiàn)代表了一種去神經(jīng)超敏感性的形式，以補償DA傳遞的減少。這一結(jié)果與動物實驗一致，在MPTP 中毒的猴模型癥狀早期階段，后紋狀體中11C-RAC 結(jié)合增加［10］。隨后多個試驗也證明了這個結(jié)果，且殼核中D2/3受體的表達上調(diào)較尾狀核更為廣泛［11-12］。相關(guān)研究顯示，早期未經(jīng)治療的PD患者，在患肢對側(cè)尾狀核頭、殼核前部和殼核后部，11C-RAC 的結(jié)合指數(shù)（BPND）明顯高于對照組［13］。此外，近年來的一些試驗進一步證明了早期PD患者紋狀體D2受體密度增加，以雙側(cè)殼核中、后部D2 受體上調(diào)為主，殼核前部、尾狀核無明顯變化，這種上調(diào)顯像持續(xù)很長時間［14］。ANTONINI等［15］發(fā)現(xiàn)在早期殼核中D2受體的上調(diào)表現(xiàn)在隨后的3～5 a可以轉(zhuǎn)向正常。研究發(fā)現(xiàn)PD早期D2受體的結(jié)合增加，晚期D2受體的結(jié)合會降低［16-17］。

KAASINEN等［18］研究發(fā)現(xiàn)，使用高親和力D2/3 受體放射性配體11C-FLB457 檢查了以左側(cè)肢體癥狀為主且未經(jīng)藥物治療的病程為2 a的早期PD 患者，與對照組相比，紋狀體外11C-FLB457 的結(jié)合電位無顯著差異，因此，紋狀體外的D2/3 受體亞型在PD 早期階段未受到影響，左背外側(cè)前額葉皮層區(qū)、左側(cè)顳葉皮層區(qū)以及左右內(nèi)側(cè)丘腦的D2/3受體利用率顯著下降，其中D2/3 受體可利用性迅速喪失可能受左旋多巴藥物影響，但即使在未接受治療的患者中，受體下降也表明該受體的喪失與疾病進程有關(guān)［19］。在特發(fā)性帕金森病早期藥物初治患者中，D3豐富的大腦區(qū)域（腹側(cè)紋狀體和蒼白球）11C-（+）-PHNO 結(jié)合減少，表明在PD早期D3受體可能會下調(diào)［20］。

2 多巴胺受體PET/CT顯像在帕金森病診斷中的價值

臨床上常用的病情評估表格受醫(yī)患雙方主觀因素影響較大，且無法在分值上精確評估患者的病情進展。PD特異性分子探針可通過與多巴胺受體結(jié)合從而敏感地顯示多巴胺受體的密度和其變化情況，評估內(nèi)源性多巴胺的釋放量，從而評估PD 患者的病情嚴重程度及進展。

2.1 多巴胺受體PET/CT 顯像與帕金森病臨床表現(xiàn)的相關(guān)性目前診斷PD 主要依賴于臨床表現(xiàn)，但大多數(shù)PD 患者早期臨床癥狀不典型而難以診斷，且其病情的進展不易察覺。STARK 等［21］通過18F-fallypride 對D2/3 受體的結(jié)合發(fā)現(xiàn)，藥物洗脫后PD 患者的運動癥狀嚴重程度與殼核中D2/3 結(jié)合之間呈正相關(guān)，由于這種正關(guān)聯(lián)僅存在于大腦的左半球，所以右半身表現(xiàn)出更嚴重的運動癥狀。這種相關(guān)關(guān)系與MASTRO 等［22］研究結(jié)果一致。相關(guān)研究通過11C-RAC測得尾狀核和殼核的D2受體攝取增高與PD 患者的運動系統(tǒng)癥狀與部分非運系統(tǒng)癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，且與運動系統(tǒng)癥狀的嚴重程度相關(guān)更為密切，研究認為殼核起的作用更大［12］。此外，D2/3受體激動劑被認為是治療PD 運動障礙的最有效方法［23］。在MPTP 中毒鼠研究中，D3 受體激動劑減輕了紋狀體中的DA 消耗以及黑質(zhì)中的多巴胺神經(jīng)元死亡，改善了PD 小鼠的行為表現(xiàn)［24］，可以間接認為運動癥狀與D2/3結(jié)合性之間的相關(guān)性。在接受左旋多巴治療的前5 a中，PD患者約50%會出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的運動障礙（PD-LID），一旦出現(xiàn)PD-LID，患者病情惡化，藥物控制的效果也會越來越差，從而生活質(zhì)量大大降低［25］。研究發(fā)現(xiàn)，與無PD-LID 患者相比，有PD-LID 患者在蒼白球中D3 受體結(jié)合增加，而在腹側(cè)紋狀體的結(jié)合減少［26］。

PD 患者多種非運動癥狀常早于運動癥狀出現(xiàn)，已證明D1、D2 和D3 受體具有在調(diào)節(jié)情感、獎賞相關(guān)和動機過程中的重要作用［27］。研究表明，在PD 的早到中期階段，健康人群雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和扣帶前皮層中，較高的MoCA 評分與11C-FLB-457 結(jié)合呈正相關(guān)，而在PD 患者中則沒有，因此可以得出PD認知功能障礙與多巴胺受體的可利用性相關(guān)。在健康人群執(zhí)行任務(wù)期間，有證據(jù)表明右眶額皮層中11C-FLB-457結(jié)合減少（指示多巴胺釋放增加）。相反，PD患者在執(zhí)行任務(wù)期間未顯示出任何結(jié)合減少［28］。D3受體的激活或抑制可能與PD 患者中常見的情緒、行為、動機和記憶波動有關(guān)。研究表明，重度抑郁癥存在中腦D3受體的表達下調(diào)［29］，且D3受體激動劑緩解了PD抑郁癥狀［30］。此外，D3受體的丟失可能與癡呆有關(guān)。癡呆型PD 患者D3受體結(jié)合水平降低，非癡呆型PD 患者結(jié)果正好相反［31］。但沒有明確的跡象表明D3 受體表達可以作為PD 早期發(fā)作的診斷標志，對于將D3 受體的變化作為臨床前PD 跡象的證據(jù)仍存在爭議［32］。

2.2 多巴胺受體PET/CT 顯像的鑒別診斷作用PD 患者的早期鑒別診斷比較困難，特別是因最初的表現(xiàn)可能有重疊的臨床特征，如原發(fā)性震顫（ET）、血管性帕金森病（VP）、藥物誘發(fā)的帕金森病（DIP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）和進行性核上性麻痹（PSP）和其他神經(jīng)退行性帕金森綜合征。因在預(yù)后和治療方法上存在明顯差異，因此，區(qū)分特發(fā)性帕金森病和不典型帕金森綜合征很重要。使用11C-raclopride 分別檢測早期PD與MSA、PSP黑質(zhì)紋狀體D2受體，早期PD 表現(xiàn)為D2 受體正常或上調(diào)，而MSA、PSP患者則利用率降低［33-35］。

3 PET/CT多巴胺受體顯像的優(yōu)勢及局限性

3.1 PET/CT 多巴胺受體顯像的優(yōu)勢PET/CT 具有功能成像的作用，目前依然是早期診斷PD最敏感、有效的影像學(xué)方法，具有較高的臨床使用價值。多巴胺受體顯像相對于其他PET/CT 顯像，能直觀地顯示多巴胺受體的密度及變化情況，對亞臨床期及早期PD 診斷有效，也可鑒別不典型帕金森綜合征，準確度達75%～82%［36］。多巴胺受體PET/CT 顯像可能有助于臨床藥物靶點的選擇，監(jiān)測藥理或調(diào)節(jié)變化后的突觸DA 水平，也對PD 的發(fā)生機制方面的研究有重要意義［37］。

3.2 PET/CT 多巴胺受體顯像的局限性雖PET/CT是診斷PD最有效的方法，但檢查所需費用高、測量時間長，且對于操作者的技術(shù)要求高，所以現(xiàn)在仍不能廣泛應(yīng)用到臨床工作中。相對于其他PET/CT 神經(jīng)影像檢查，多巴胺受體顯像更容易受疾病的病程、藥物治療、突觸多巴胺含量的影響［38］。在PET 放射性示蹤劑方面，現(xiàn)有的放射性示蹤劑絕大多數(shù)不能很好地區(qū)分D2、D3 受體，從而不能準確測量單個受體的變化［39-40］。在鑒別診斷方面，多巴胺受體顯像在區(qū)分MSA 和PD 方面的作用仍不如18F-FDG PET顯像［41］。

PET/CT 多巴胺受體顯像對早期PD 患者的診斷及鑒別診斷有一定的臨床意義，相對于突觸前、多巴胺代謝PET/CT 顯像，PET/CT 多巴胺受體顯像算是較新的顯像方式，目前在診斷PD方面仍有很多局限，相信在不久的將來，可以發(fā)明更好的顯像劑填補現(xiàn)在的不足。