帕金森病異動癥治療進展

仲 喆 徐 敏 陳韋潔 高 歡 葉 民

南京醫科大學附屬明基醫院神經內科，江蘇南京 210019

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是以黑質紋狀體退行性病變為特點的全球第二常見的慢性神經退行性疾病，全球發病率為（8～18）/10 萬，并且預估至2030 年，患者人數會翻至1 倍[1]，對于如此龐大的群體，左旋多巴一直是治療PD 及其運動癥狀的金標準。但是，隨著病情的進展，左旋多巴劑量的不斷提高，各種運動并發癥的風險也隨之上升，左旋多巴誘導的異動癥（levodopa-induced dyskinesia，LID）就是PD 患者長期左旋多巴治療后出現的一種運動障礙類型。LID 是一種累及面部、頸部、手臂、腿部和軸向肌肉的不規則運動，臨床根據左旋多巴血藥濃度大概分為3 種類型：劑峰異動、雙向異動、關期肌張力障礙。研究發現經過5 年的左旋多巴治療，超過50%的患者出現了異動，經過10 年的治療，80%～90%患者出現了異動[2]，面對越來越龐大的人群，針對LID進行有效的管理越發成為臨床醫生一個嚴峻挑戰。本文較詳細闡述目前國內外異動癥最新治療方案，為日常臨床工作提供參考。

1 LID 的病理生理

LID 的發病機制尚未完全明確，目前認為是多種因素使多巴胺（Dopamine，DA）受體受到脈沖樣刺激，這種非生理性的刺激引起紋狀體可塑性和突觸間信號通路的改變，導致基底節至皮層之間輸出通路的異常，促使LID 的發生。其中黑質紋狀體退行性改變與外源性左旋多巴補充是DA 受體脈沖樣刺激的基礎[3]。需要特別注意的是左旋多巴典型藥代動力學，較短半衰期，吸收代謝快，血漿濃度波動較大更會加重脈沖樣刺激，并且引發紋狀體多巴胺能受體的超敏化。特別是多巴胺D1 受體的超敏作用會導致細胞內信號級聯反應[包括D1/細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）]信號通路等，從而導致異常基因表達和蛋白質合成，誘導LID 的發生[4]；另一方面，復雜的非DA 類神經遞質如谷氨酸能、5-羥色胺能（serotonin，5-HT）、腺苷、乙酰膽堿、腎上腺素和大麻組胺類等也參與LID 的形成。

2 LID 的治療

LID 治療第一步應該正確識別相應的類型，調整對應的治療方案。目前應對劑峰異動首先應減少左旋多巴的治療劑量，但這有可能會加重PD 癥狀，另一種方法是更頻繁添加小劑量左旋多巴；雙相運動障礙的治療更為復雜，可以嘗試減少左旋多巴的每日劑量，或添加DA 受體激動劑；關期肌張力障礙應與雙相運動障礙分開，按照劑末現象一樣處理，建議添加DA激動劑或者COMT 抑制劑延長開期時間等。此外基于現代個體化醫學概念正變得越來越流行，在治療LID時，需要考慮特定個人需求、性別差異、潛在神經遞質功能參與的LID 的臨床亞型，以及遺傳學和藥物遺傳學等。

2.1 非藥物治療

LID 的非藥物治療中，僅腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）和單側蒼白球切開術被證明是有效的。目前有關物理療法、重復經顱磁刺激、單側丘腦下切開術及丘腦刺激等研究并未提供足夠的證據來支持這些方案[5]。

2.1.1 腦深部電刺激

DBS 越來越多的成為晚期PD 患者、藥物難治性患者、合并運動并發癥患者的首選方法。目前針對LID主要有丘腦底核（STN）和GPi 兩個常用靶點，并且在涉及DBS 治療的薈萃分析中，觀察到兩種靶刺激對運動癥狀和運動障礙改善的相似作用[6]，但兩者在減少運動障礙的機制并不相同。GPi 可能通過刺激多巴胺能途徑抑制GPi 異常電活動及改善基底核團電信號失衡而產生抗運動障礙作用，而STN 則通過降低更多的多巴胺能藥物來減少運動障礙[7-8]。目前關于STN與GPi 對LID 治療效果的爭論一直沒有停止，在最近的一項meta 分析中顯示，GPi 在減少LID 方面整體優于STN，但STN 相比GPi 可以明顯減少左旋多巴每日劑量，除此還應該根據患者的具體臨床特點和需求評估DBS 的選擇，如果主要目標是降低左旋多巴藥物劑量，STN 核團則是優選的考慮（但需警惕藥物減量所帶來精神問題），如果合并步態異常或者中線癥狀明顯易跌倒患者，GPi 則是可取的[9-10]。目前關于DBS 抗運動障礙的具體機制仍需進一步深入研究。

2.1.2 單側蒼白球切開術

單側蒼白球切開術是DBS 術開展之前國內外治療PD 的主要手術方式之一，并且較早地顯示出抗運動障礙的能力。Vitek 等[11]在一項高質量隨機臨床研究中發現，在為期6 個月的隨訪中，單側蒼白球切開術在降低LID 方面優于藥物治療，并且得到Essekink等[12]的支持，在隨后一項為期4 年的隨訪中，蒼白球切開術組的臨床運動障礙評分量表評分顯著降低。然而由于其帶來較明顯的副作用，以及易復發等問題逐漸被DBS 所取代。

2.2 藥物治療

藥物治療目前主要聚焦在兩個部分，第一部分是基于提供相對持續的左旋多巴刺激基礎上研發左旋多巴新制劑或新給藥方法，第二部分則針對多種非多巴胺能系統產生抗運動障礙效應，本文也會討論其他具有潛在治療意義的藥物。

2.2.1 提供持續的DA 刺激

2.2.1.1 新型DA 制劑 目前新制劑主要集中在優化左旋多巴的藥代動力學及生物利用度。IPX066 是一種卡比多巴-左旋多巴的緩釋口服膠囊，它可以不同速率溶解含有左旋多巴與卡比多巴的膠囊，最終提供相對穩定的血藥濃度，進而降低運動障礙的發生。其在治療LID 上具有廣闊的前景[13]。AP09004 是一種新型卡比多巴-左旋多巴膠囊，其通過特殊手風琴結構延長胃滯留時間，從而增加藥物吸收，并在隨后兩期臨床試驗中顯示出其降低關期時間，且沒有增加運動障礙的發生[14]。目前還有如DM1992，XP21279 等由于其在胃腸道特殊的吸收作用，釋放時間更長，血漿濃度上升更平滑，但對LID 影響的數據尚不足[15]。

2.2.1.2 COMT 抑制劑 COMT-抑制劑（恩他卡朋、托卡朋、奧卡朋）通過提供較穩定左旋多巴濃度減少DA受體脈沖樣刺激進而降低LID 的發生，奧卡朋是最新的第三代COMT 抑制劑，其功效與良好耐受性得到了來自33 項臨床研究超過1000 例PD 患者的數據支持。來自兩項Ⅲ期研究的數據顯示，與安慰劑比較，可以在不增加運動障礙情況下減少關期，延長開期時間，并可以持續近1 年[16]。但是在服用奧卡朋時，應適當減少左旋多巴的每日劑量或延長服藥時間來避免運動并發癥發生。

2.2.1.3 皮下阿撲嗎啡 阿撲嗎啡是一種對D1 和D2受體具有超強親和力并且具有較短半衰期的DA 激動劑，最初的一項來自21 個對照研究涉及390 名患者的薈萃分析顯示LID 發生率平均降低了36%[17]，最近的多中心真實事件觀察研究報告表明，皮下阿樸嗎啡輸注能夠減少運動障礙的發生，并在可改善情緒、幻覺、記憶力等非運動癥狀[18]。并且Katzenschlager 等[19]在隨后一項隨機雙盲對照研究中（n=107）證實阿撲嗎啡能顯著縮短關期時間，延長開期，且不增加LID風險，但應考慮其精神相關不良事件，及皮膚癥狀（結節、血管炎）等副作用。

2.2.1.4 左旋多巴-卡比多巴腸凝膠（LCIG）連續空腸內輸注 LCIG 可以繞過胃吸收排空的等問題使血漿內DA 濃度維持相對穩定水平，回顧性與前瞻性研究已經證實了其抗運動障礙的作用。Olanow 等[20]在一項隨機雙盲對照試驗中發現其與口服速釋左旋多巴-卡比多巴片比較，LCIG 顯著增加了其開期時間，且沒有提高運動障礙的風險。此外在262 例PD 病例中，對LCIG 的長期安全性和有效性進行了54 周的評估，手術和器械相關損傷的比例很高（94%），但不良發生率隨著時間推移不斷降低[21]。目前Meloni 等[22]指出部分晚期PD 患者在LCIG 治療后出現雙相運動障礙，并在嘗試增加LCIG 的早晨劑量或夜間添加DA 能藥物后其運動障礙的時間與嚴重程度都逐漸降低[23]。

2.2.2 非DA 能藥物

2.2.2.1 金剛烷胺 NMDA 受體拮抗劑金剛烷胺是PD中最常用也是研究最多的抗運動障礙藥物之一。自從Schwab 等[24]在1969 年第一次將金剛烷胺用于PD 治療后，隨后針對其抗PD 療效的探究一直沒有停止，特別是其抗LID 的作用逐漸被認識與接受，到目前為止金剛烷胺是唯一被指南推薦治療LID 臨床有效的藥物[5]。雖然金剛烷胺的安全性是可接受的，但是由于較大的劑量才具有抗運動障礙的原因，并伴隨著視力模糊、頭暈、幻覺、周圍水腫、泌尿系統問題等副作用，這些都縮小了其治療窗口[25]。最近，美國食品和藥物管理局（food and drug administration，FDA）批準了一種新的緩釋配方ADS-5102，其在一項EASE LID 試驗中，與安慰劑組比較，夜間使用ADS-5102（274 mg）可有效降低12 周的LID 評分，并且具有良好的安全性與耐受性[26]。目前需要更多的研究來比對ADS-5102臨床效果。

2.2.2.2 氯氮平 指南推薦將非典型的精神抑制藥氯氮平視為對LID 的治療為可能有用[5]，該建議基于一項單項雙盲安慰劑對照試驗的結果，試驗表明50 例患者經過10 周氯氮平治療后，平均LID 時間減少了1.7 h，而運動評分并未惡化[27]。氯氮平抗運動障礙的作用機制尚不清楚，可能是由于對D1 和或5-HT2A 受體的拮抗作用，5-HT 神經元會代償性將L-DOPA 脫羧成DA，然而其缺乏正常生理性調節機制，這會導致DA釋放不受控制，加重DA 受體脈沖樣刺激促進LID 的發生[28]。但是嚴重不良事件（粒細胞減少，心肌炎，癲癇等）及潛在風險限制了氯氮平在臨床實踐中的使用[29]。

2.2.2.3 左乙拉西坦 左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥，已在PD 的實驗動物模型中顯示出抗運動障礙的作用，但在隨后臨床試驗中產生相互矛盾的結果，一項雙盲對照研究中，38 例患者在每日緩慢滴定量達1000 mg 的左乙拉西坦能夠降低LID 出現時間，并且具有良好的耐受性[30]。但在一項最新的薈萃包含7 項臨床試驗（n=150）中，4 項研究報道其具有輕微的抗運動障礙作用，其余均未表現出任何抗運動障礙作用，目前需要更多的隨機對照試驗來評估其抗運動障礙效果[31]。

3 討論

LID 是PD 中研究最多，但治療最不理想的并發癥之一，除了其病理生理復雜外，LID 復雜的臨床癥狀也給治療帶來了困難。目前除了上述所列出的治療，針對谷氨酸能、5-HT 系統、膽堿能系統以腎上腺素能等各種藥物均不同程度在臨床前試驗中顯示出抗LID 的潛在療效，但是如何從動物模型中的積極療效轉換到臨床上是個難題，未來應聚焦于建立合適的動物模型指導藥物的研發，進一步改善左旋多巴藥物的藥效動力學與生物利用度，未來可以為LID 患者提供更精準有效的治療。