帕金森病異動癥治療進(jìn)展

仲 喆 徐 敏 陳韋潔 高 歡 葉 民

南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 210019

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是以黑質(zhì)紋狀體退行性病變?yōu)樘攸c的全球第二常見的慢性神經(jīng)退行性疾病，全球發(fā)病率為（8～18）/10 萬，并且預(yù)估至2030 年，患者人數(shù)會翻至1 倍[1]，對于如此龐大的群體，左旋多巴一直是治療PD 及其運動癥狀的金標(biāo)準(zhǔn)。但是，隨著病情的進(jìn)展，左旋多巴劑量的不斷提高，各種運動并發(fā)癥的風(fēng)險也隨之上升，左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥（levodopa-induced dyskinesia，LID）就是PD 患者長期左旋多巴治療后出現(xiàn)的一種運動障礙類型。LID 是一種累及面部、頸部、手臂、腿部和軸向肌肉的不規(guī)則運動，臨床根據(jù)左旋多巴血藥濃度大概分為3 種類型：劑峰異動、雙向異動、關(guān)期肌張力障礙。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過5 年的左旋多巴治療，超過50%的患者出現(xiàn)了異動，經(jīng)過10 年的治療，80%～90%患者出現(xiàn)了異動[2]，面對越來越龐大的人群，針對LID進(jìn)行有效的管理越發(fā)成為臨床醫(yī)生一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文較詳細(xì)闡述目前國內(nèi)外異動癥最新治療方案，為日常臨床工作提供參考。

1 LID 的病理生理

LID 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是多種因素使多巴胺（Dopamine，DA）受體受到脈沖樣刺激，這種非生理性的刺激引起紋狀體可塑性和突觸間信號通路的改變，導(dǎo)致基底節(jié)至皮層之間輸出通路的異常，促使LID 的發(fā)生。其中黑質(zhì)紋狀體退行性改變與外源性左旋多巴補充是DA 受體脈沖樣刺激的基礎(chǔ)[3]。需要特別注意的是左旋多巴典型藥代動力學(xué)，較短半衰期，吸收代謝快，血漿濃度波動較大更會加重脈沖樣刺激，并且引發(fā)紋狀體多巴胺能受體的超敏化。特別是多巴胺D1 受體的超敏作用會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)[包括D1/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）]信號通路等，從而導(dǎo)致異常基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)LID 的發(fā)生[4]；另一方面，復(fù)雜的非DA 類神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸能、5-羥色胺能（serotonin，5-HT）、腺苷、乙酰膽堿、腎上腺素和大麻組胺類等也參與LID 的形成。

2 LID 的治療

LID 治療第一步應(yīng)該正確識別相應(yīng)的類型，調(diào)整對應(yīng)的治療方案。目前應(yīng)對劑峰異動首先應(yīng)減少左旋多巴的治療劑量，但這有可能會加重PD 癥狀，另一種方法是更頻繁添加小劑量左旋多巴；雙相運動障礙的治療更為復(fù)雜，可以嘗試減少左旋多巴的每日劑量，或添加DA 受體激動劑；關(guān)期肌張力障礙應(yīng)與雙相運動障礙分開，按照劑末現(xiàn)象一樣處理，建議添加DA激動劑或者COMT 抑制劑延長開期時間等。此外基于現(xiàn)代個體化醫(yī)學(xué)概念正變得越來越流行，在治療LID時，需要考慮特定個人需求、性別差異、潛在神經(jīng)遞質(zhì)功能參與的LID 的臨床亞型，以及遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)等。

2.1 非藥物治療

LID 的非藥物治療中，僅腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）和單側(cè)蒼白球切開術(shù)被證明是有效的。目前有關(guān)物理療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、單側(cè)丘腦下切開術(shù)及丘腦刺激等研究并未提供足夠的證據(jù)來支持這些方案[5]。

2.1.1 腦深部電刺激

DBS 越來越多的成為晚期PD 患者、藥物難治性患者、合并運動并發(fā)癥患者的首選方法。目前針對LID主要有丘腦底核（STN）和GPi 兩個常用靶點，并且在涉及DBS 治療的薈萃分析中，觀察到兩種靶刺激對運動癥狀和運動障礙改善的相似作用[6]，但兩者在減少運動障礙的機(jī)制并不相同。GPi 可能通過刺激多巴胺能途徑抑制GPi 異常電活動及改善基底核團(tuán)電信號失衡而產(chǎn)生抗運動障礙作用，而STN 則通過降低更多的多巴胺能藥物來減少運動障礙[7-8]。目前關(guān)于STN與GPi 對LID 治療效果的爭論一直沒有停止，在最近的一項meta 分析中顯示，GPi 在減少LID 方面整體優(yōu)于STN，但STN 相比GPi 可以明顯減少左旋多巴每日劑量，除此還應(yīng)該根據(jù)患者的具體臨床特點和需求評估DBS 的選擇，如果主要目標(biāo)是降低左旋多巴藥物劑量，STN 核團(tuán)則是優(yōu)選的考慮（但需警惕藥物減量所帶來精神問題），如果合并步態(tài)異常或者中線癥狀明顯易跌倒患者，GPi 則是可取的[9-10]。目前關(guān)于DBS 抗運動障礙的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。

2.1.2 單側(cè)蒼白球切開術(shù)

單側(cè)蒼白球切開術(shù)是DBS 術(shù)開展之前國內(nèi)外治療PD 的主要手術(shù)方式之一，并且較早地顯示出抗運動障礙的能力。Vitek 等[11]在一項高質(zhì)量隨機(jī)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在為期6 個月的隨訪中，單側(cè)蒼白球切開術(shù)在降低LID 方面優(yōu)于藥物治療，并且得到Essekink等[12]的支持，在隨后一項為期4 年的隨訪中，蒼白球切開術(shù)組的臨床運動障礙評分量表評分顯著降低。然而由于其帶來較明顯的副作用，以及易復(fù)發(fā)等問題逐漸被DBS 所取代。

2.2 藥物治療

藥物治療目前主要聚焦在兩個部分，第一部分是基于提供相對持續(xù)的左旋多巴刺激基礎(chǔ)上研發(fā)左旋多巴新制劑或新給藥方法，第二部分則針對多種非多巴胺能系統(tǒng)產(chǎn)生抗運動障礙效應(yīng)，本文也會討論其他具有潛在治療意義的藥物。

2.2.1 提供持續(xù)的DA 刺激

2.2.1.1 新型DA 制劑 目前新制劑主要集中在優(yōu)化左旋多巴的藥代動力學(xué)及生物利用度。IPX066 是一種卡比多巴-左旋多巴的緩釋口服膠囊，它可以不同速率溶解含有左旋多巴與卡比多巴的膠囊，最終提供相對穩(wěn)定的血藥濃度，進(jìn)而降低運動障礙的發(fā)生。其在治療LID 上具有廣闊的前景[13]。AP09004 是一種新型卡比多巴-左旋多巴膠囊，其通過特殊手風(fēng)琴結(jié)構(gòu)延長胃滯留時間，從而增加藥物吸收，并在隨后兩期臨床試驗中顯示出其降低關(guān)期時間，且沒有增加運動障礙的發(fā)生[14]。目前還有如DM1992，XP21279 等由于其在胃腸道特殊的吸收作用，釋放時間更長，血漿濃度上升更平滑，但對LID 影響的數(shù)據(jù)尚不足[15]。

2.2.1.2 COMT 抑制劑 COMT-抑制劑（恩他卡朋、托卡朋、奧卡朋）通過提供較穩(wěn)定左旋多巴濃度減少DA受體脈沖樣刺激進(jìn)而降低LID 的發(fā)生，奧卡朋是最新的第三代COMT 抑制劑，其功效與良好耐受性得到了來自33 項臨床研究超過1000 例PD 患者的數(shù)據(jù)支持。來自兩項Ⅲ期研究的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑比較，可以在不增加運動障礙情況下減少關(guān)期，延長開期時間，并可以持續(xù)近1 年[16]。但是在服用奧卡朋時，應(yīng)適當(dāng)減少左旋多巴的每日劑量或延長服藥時間來避免運動并發(fā)癥發(fā)生。

2.2.1.3 皮下阿撲嗎啡 阿撲嗎啡是一種對D1 和D2受體具有超強(qiáng)親和力并且具有較短半衰期的DA 激動劑，最初的一項來自21 個對照研究涉及390 名患者的薈萃分析顯示LID 發(fā)生率平均降低了36%[17]，最近的多中心真實事件觀察研究報告表明，皮下阿樸嗎啡輸注能夠減少運動障礙的發(fā)生，并在可改善情緒、幻覺、記憶力等非運動癥狀[18]。并且Katzenschlager 等[19]在隨后一項隨機(jī)雙盲對照研究中（n=107）證實阿撲嗎啡能顯著縮短關(guān)期時間，延長開期，且不增加LID風(fēng)險，但應(yīng)考慮其精神相關(guān)不良事件，及皮膚癥狀（結(jié)節(jié)、血管炎）等副作用。

2.2.1.4 左旋多巴-卡比多巴腸凝膠（LCIG）連續(xù)空腸內(nèi)輸注 LCIG 可以繞過胃吸收排空的等問題使血漿內(nèi)DA 濃度維持相對穩(wěn)定水平，回顧性與前瞻性研究已經(jīng)證實了其抗運動障礙的作用。Olanow 等[20]在一項隨機(jī)雙盲對照試驗中發(fā)現(xiàn)其與口服速釋左旋多巴-卡比多巴片比較，LCIG 顯著增加了其開期時間，且沒有提高運動障礙的風(fēng)險。此外在262 例PD 病例中，對LCIG 的長期安全性和有效性進(jìn)行了54 周的評估，手術(shù)和器械相關(guān)損傷的比例很高（94%），但不良發(fā)生率隨著時間推移不斷降低[21]。目前Meloni 等[22]指出部分晚期PD 患者在LCIG 治療后出現(xiàn)雙相運動障礙，并在嘗試增加LCIG 的早晨劑量或夜間添加DA 能藥物后其運動障礙的時間與嚴(yán)重程度都逐漸降低[23]。

2.2.2 非DA 能藥物

2.2.2.1 金剛烷胺 NMDA 受體拮抗劑金剛烷胺是PD中最常用也是研究最多的抗運動障礙藥物之一。自從Schwab 等[24]在1969 年第一次將金剛烷胺用于PD 治療后，隨后針對其抗PD 療效的探究一直沒有停止，特別是其抗LID 的作用逐漸被認(rèn)識與接受，到目前為止金剛烷胺是唯一被指南推薦治療LID 臨床有效的藥物[5]。雖然金剛烷胺的安全性是可接受的，但是由于較大的劑量才具有抗運動障礙的原因，并伴隨著視力模糊、頭暈、幻覺、周圍水腫、泌尿系統(tǒng)問題等副作用，這些都縮小了其治療窗口[25]。最近，美國食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了一種新的緩釋配方ADS-5102，其在一項EASE LID 試驗中，與安慰劑組比較，夜間使用ADS-5102（274 mg）可有效降低12 周的LID 評分，并且具有良好的安全性與耐受性[26]。目前需要更多的研究來比對ADS-5102臨床效果。

2.2.2.2 氯氮平 指南推薦將非典型的精神抑制藥氯氮平視為對LID 的治療為可能有用[5]，該建議基于一項單項雙盲安慰劑對照試驗的結(jié)果，試驗表明50 例患者經(jīng)過10 周氯氮平治療后，平均LID 時間減少了1.7 h，而運動評分并未惡化[27]。氯氮平抗運動障礙的作用機(jī)制尚不清楚，可能是由于對D1 和或5-HT2A 受體的拮抗作用，5-HT 神經(jīng)元會代償性將L-DOPA 脫羧成DA，然而其缺乏正常生理性調(diào)節(jié)機(jī)制，這會導(dǎo)致DA釋放不受控制，加重DA 受體脈沖樣刺激促進(jìn)LID 的發(fā)生[28]。但是嚴(yán)重不良事件（粒細(xì)胞減少，心肌炎，癲癇等）及潛在風(fēng)險限制了氯氮平在臨床實踐中的使用[29]。

2.2.2.3 左乙拉西坦 左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥，已在PD 的實驗動物模型中顯示出抗運動障礙的作用，但在隨后臨床試驗中產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)果，一項雙盲對照研究中，38 例患者在每日緩慢滴定量達(dá)1000 mg 的左乙拉西坦能夠降低LID 出現(xiàn)時間，并且具有良好的耐受性[30]。但在一項最新的薈萃包含7 項臨床試驗（n=150）中，4 項研究報道其具有輕微的抗運動障礙作用，其余均未表現(xiàn)出任何抗運動障礙作用，目前需要更多的隨機(jī)對照試驗來評估其抗運動障礙效果[31]。

3 討論

LID 是PD 中研究最多，但治療最不理想的并發(fā)癥之一，除了其病理生理復(fù)雜外，LID 復(fù)雜的臨床癥狀也給治療帶來了困難。目前除了上述所列出的治療，針對谷氨酸能、5-HT 系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)以腎上腺素能等各種藥物均不同程度在臨床前試驗中顯示出抗LID 的潛在療效，但是如何從動物模型中的積極療效轉(zhuǎn)換到臨床上是個難題，未來應(yīng)聚焦于建立合適的動物模型指導(dǎo)藥物的研發(fā)，進(jìn)一步改善左旋多巴藥物的藥效動力學(xué)與生物利用度，未來可以為LID 患者提供更精準(zhǔn)有效的治療。