針刺改善功能性消化不良胃腸動(dòng)力的機(jī)制研究

孫忠人,王承斌,尹洪娜,梁吉,祁美慧

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是臨床常見(jiàn)的功能性胃腸道疾病，主要表現(xiàn)為腹部胃十二指腸區(qū)域的癥狀，如:上腹部飽脹、早期飽腹感、腹脹或惡心等，但在胃鏡檢查中并未出現(xiàn)明顯的結(jié)構(gòu)性改變[1]。目前，功能性消化不良可以分類(lèi)為兩個(gè)亞型[2]，這兩個(gè)亞型在病患身上經(jīng)常同時(shí)存在，即餐后不適綜合征和上腹部疼痛綜合征。

根據(jù)羅馬Ⅳ的定義，全球FD的患病率為9.5%[3]，雖然FD不會(huì)影響患者的壽命，但其腸道癥狀和腸外癥狀(如:頭疼、焦慮、抑郁等)會(huì)降低患者生活質(zhì)量，影響患者的正常生活[4]。并且，F(xiàn)D患者的生產(chǎn)力下降和衛(wèi)生保健資源的大量使用，也給社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。

FD的病因目前尚不明確，但發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與十二腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多、飲食及生活習(xí)慣影響、腦腸交互功能障礙、幽門(mén)螺桿菌(HP)感染、胃運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)[1]。FD的癥狀與胃排空關(guān)系密切，胃排空延遲又是胃運(yùn)動(dòng)障礙的一種表現(xiàn)形式[6-7]，所以如何增強(qiáng)胃腸動(dòng)力是減輕FD癥狀的關(guān)鍵。

本病屬于中醫(yī)“痞滿”“納呆”“胃脘痛”等范疇，其病位在胃，并與肝脾密切相關(guān)，正如葉天士對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，謂：“肝為起病之源, 胃為傳病之所”[8]。本病的病因包括體虛勞倦、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等因素，治療應(yīng)以益氣健脾、疏肝理氣、和胃止痛為主[9]。針刺胃經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)穴位，可以激發(fā)三經(jīng)經(jīng)氣，加上補(bǔ)瀉手法，可以健脾和胃、寬胸理氣、益氣升清，達(dá)到治療FD的目的。針刺治療胃腸功能性疾病有良好療效[6]，針刺治療FD也有多種方法[10]，吳曉尉的meta分析[11]結(jié)果為針灸治療FD的療效明顯優(yōu)于胃腸促動(dòng)力藥[OR=1.18,95%CI(1.11,1.24)]，并且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。同時(shí)FD的噯氣、腹脹、上腹部飽脹等消化不良癥狀多與胃腸運(yùn)動(dòng)減弱有關(guān)[7]，因此本文從胃腸動(dòng)力方面來(lái)闡述針刺治療消化不良的機(jī)制。

1 針刺增強(qiáng)FD胃腸動(dòng)力的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)所在的邊緣系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)[12]。Zeng F等研究[13]發(fā)現(xiàn)FD患者ACC的糖代謝水平高于正常受試者。同時(shí)，胃腸病理狀態(tài)下，ACC表現(xiàn)出代謝增強(qiáng)和蛋白微結(jié)構(gòu)的改變[14]。方莉[15]利用PET-CT技術(shù)觀察針刺不同穴位后FD患者腦葡萄糖代謝的變化情況，結(jié)果顯示針刺胃經(jīng)特定穴或非特定穴都可以降低與胃腸道相關(guān)腦區(qū)的糖代謝水平，但針刺胃經(jīng)特定穴效應(yīng)更加明顯。Vitaly Napadow等研究[16]結(jié)果顯示:無(wú)論手針刺激或電針刺激足三里均可使健康受試者出現(xiàn)腦島前端的激活，邊緣系統(tǒng)包括扣帶回在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)的負(fù)激活，而針刺非穴點(diǎn)卻無(wú)此效應(yīng)。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)由離散的、雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的皮層區(qū)域組成，包括內(nèi)側(cè)和外側(cè)頂葉、內(nèi)側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)和外側(cè)顳葉皮質(zhì)[17]。多項(xiàng)研究[14,18]表明FD患者DMN關(guān)鍵腦區(qū)的活動(dòng)異常。同時(shí)在腸易激綜合征、胃食管反流病等胃腸病理狀態(tài)下，DMN網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)活動(dòng)異常[19]。孫睿睿研究[17]發(fā)現(xiàn)， 針刺治療后FD患者ACC感興趣區(qū)與DMN部分腦區(qū)的功能連接度與治療前基線水平的功能連接度有差異，差異還與尼平消化不良指數(shù)量表得分改善值呈正相關(guān)。因此，針刺得氣后可改變ACC與DMN功能網(wǎng)絡(luò)之間的連接，整合中央神經(jīng)系統(tǒng)處理胃腸道信息的機(jī)能而達(dá)到增強(qiáng)胃腸動(dòng)力,緩解FD癥狀的目的。

1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)

自主神經(jīng)系統(tǒng)主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)，迷走神經(jīng)能夠興奮消化道的活動(dòng)，交感神經(jīng)抑制消化道的活動(dòng)。迷走神經(jīng)節(jié)后纖維釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿作用在與神經(jīng)相接處的肌肉，促進(jìn)肌肉收縮。雷軍等研究[20]發(fā)現(xiàn)電針可以通過(guò)增加乙酰膽堿的釋放增強(qiáng)胃腸動(dòng)力障礙大鼠胃和十二指腸的運(yùn)動(dòng)。Sun Y等研究[21]表明電針“足三里”能增強(qiáng)小腸收縮, 這一收縮效應(yīng)可以被阿托品阻斷,從而認(rèn)為電針通過(guò)膽堿能神經(jīng)增強(qiáng)小腸的運(yùn)動(dòng)。電針可以減輕FD患者的癥狀，增強(qiáng)FD患者胃腸動(dòng)力，經(jīng)心率變異性評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)的活動(dòng)增加[22]，因此電針通過(guò)激活迷走神經(jīng)活動(dòng)來(lái)達(dá)到增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，減輕FD癥狀的目的。

1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)

腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)由腸神經(jīng)元和腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells,EGCs)組成，它可以獨(dú)立調(diào)節(jié)胃腸道的活動(dòng)，因此也被稱(chēng)為“胃腸道的大腦”，其中肌層神經(jīng)叢調(diào)節(jié)和控制消化道的運(yùn)動(dòng)[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)EGCs發(fā)生病變也可以引起胃腸動(dòng)力障礙?？党糩25]研究發(fā)現(xiàn)FD大鼠胃竇與十二指腸組織中神經(jīng)元受到損傷，同時(shí)EGCs的結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)損傷，神經(jīng)元和EGCs結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致了胃腸動(dòng)力障礙。針刺治療后，F(xiàn)D大鼠的體重增加，并且一般情況得到改善。觀察胃竇和十二指腸組織發(fā)現(xiàn)，受損的神經(jīng)元和EGCs結(jié)構(gòu)得到修復(fù)，因此電針通過(guò)修復(fù)腸神經(jīng)元和EGCs達(dá)到增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，緩解FD癥狀的效果。

2 針刺增強(qiáng)FD胃腸動(dòng)力的胃腸電活動(dòng)調(diào)節(jié)

2.1 改善ICC、SMC形態(tài)和功能

胃腸運(yùn)動(dòng)起始于卡哈爾氏間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC)，ICC上受體可與興奮性胃腸激素(如P物質(zhì)、5-羥色胺)結(jié)合，產(chǎn)生胃腸電慢波，通過(guò)低電阻的縫隙連接傳導(dǎo)到平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell,SMC)，促進(jìn)平滑肌收縮，增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力。ICC數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)改變、功能異常，會(huì)引起胃腸運(yùn)動(dòng)障礙或疾病，如功能性消化不良、糖尿病性胃輕癱、假性腸梗阻等。在電針治療FD大鼠的實(shí)驗(yàn)中[4]，電針足三里可以改善FD大鼠胃排空和小腸推進(jìn)的速度，同時(shí)電針組大鼠的ICC數(shù)量增加，受損結(jié)構(gòu)被修復(fù)，說(shuō)明電針可以通過(guò)修復(fù)受損的ICC以及增加ICC數(shù)量，增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)能力。潘小麗的實(shí)驗(yàn)[26]表明，電針可以降低FD大鼠的胃內(nèi)殘留率，提高小腸推進(jìn)率，同時(shí)電針可以更有效的降低ICC自噬水平，提示電針可以通過(guò)減少I(mǎi)CC的自噬來(lái)增強(qiáng)胃腸動(dòng)力。在一項(xiàng)針刺FD小鼠足三里的研究[27]發(fā)現(xiàn)，針刺后FD大鼠的體重增加，并且一般情況得到改善，干細(xì)胞因子(tem cell factor,SCF)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(CD117,c-kit)的含量升高，ICC、SMC的形態(tài)與功能也得到了改善。c-kit被抗體阻斷后，會(huì)造成ICC不正常發(fā)育[28]。因此針刺可以改善ICC和SMC結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)胃腸電流的產(chǎn)生與傳導(dǎo)，改善胃腸動(dòng)力障礙，緩解FD癥狀，這一過(guò)程與SCF/c-kit信號(hào)通路有關(guān)。

2.2 ICC起搏電位的形成和傳導(dǎo)

Ca2+作為人體內(nèi)常見(jiàn)的細(xì)胞內(nèi)第二信使，可以調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)，在ICC起搏電位產(chǎn)生中也起著重要作用。離體培養(yǎng)的ICC間質(zhì)細(xì)胞周期性去極化與鈣離子流動(dòng)密切相關(guān)[29]。 用電針刺激FD大鼠的足三里后,用刺激后大鼠血清培養(yǎng)ICC細(xì)胞[30]，結(jié)果顯示可以使降低的Ryanodine受體(ryanodine receptor, RyR)、三磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-triphosphate receptor, IP3R)表達(dá)量升高，恢復(fù)正常的離子流動(dòng)，形成規(guī)律的起搏電位。RyR和IP3R都是受體依賴型Ca2+釋放通道，它們?cè)诩せ詈螅}庫(kù)中的Ca2+釋放，然后細(xì)胞內(nèi)高鈣環(huán)境引起附近線粒體攝取鈣，最終開(kāi)放低鈣敏感的通道，引起ICC內(nèi)外離子流動(dòng)，其中包括Ca2+、Cl-等[31]。離子流動(dòng)引發(fā)電位改變，RyR和IP3R兩種通道有節(jié)律地激活形成規(guī)律的起搏電位，傳導(dǎo)至平滑肌細(xì)胞即引起平滑肌細(xì)胞規(guī)律性收縮，以達(dá)到恢復(fù)胃腸動(dòng)力的目的。

ICC細(xì)胞間縫隙連接主要由縫隙連接蛋白組成，允許鄰近細(xì)胞之間的小分子(如Ca2+)可以自由轉(zhuǎn)移[7]，其中縫隙連接蛋白Cx43(connexin 43，Cx43)是膜通道的基礎(chǔ)[32]，Cx43的減少會(huì)抑制ICC間電信號(hào)的產(chǎn)生與傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞收縮障礙。電針足三里可以在一定程度上修復(fù) ICC的縫隙連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使得ICC之間及平滑肌細(xì)胞之間的物質(zhì)交換有必須的通道，ICC起搏動(dòng)作電位得以正常傳遞，有助于FD大鼠胃腸動(dòng)力的恢復(fù)[7]。

電針刺激足三里可以通過(guò)調(diào)節(jié)RyR、IP3R的表達(dá)，讓ICC細(xì)胞恢復(fù)規(guī)律的起搏電流，同時(shí)還通過(guò)修復(fù)細(xì)胞間的縫隙連接為信號(hào)傳導(dǎo)準(zhǔn)備通道，讓起搏電位可以順利地傳導(dǎo)到平滑肌細(xì)胞，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞的收縮，達(dá)到促進(jìn)胃腸動(dòng)力功能恢復(fù)的目的。

3 針刺增強(qiáng)FD胃腸動(dòng)力的胃腸激素調(diào)節(jié)

胃腸的運(yùn)動(dòng)也受到胃腸激素的調(diào)節(jié)，胃腸激素調(diào)節(jié)與神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)有交互作用。目前已發(fā)現(xiàn)多種胃腸激素參與了FD患者的胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)。對(duì)胃腸動(dòng)力起到促進(jìn)作用的胃腸激素有P物質(zhì)(substance P,SP)、胃動(dòng)素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、促生長(zhǎng)素(ghrelin,GHR)等；可以抑制胃腸動(dòng)力的胃腸激素有膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、生長(zhǎng)抑素(somatostatin,SS)等。動(dòng)物研究[33]表明，電針刺激FD大鼠可以改善大鼠的一般情況，增加血清中SP含量，同時(shí)使迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核(dorsal motor nucleus of the vagus，DMV)核團(tuán)中谷氨酸(slutamic acid,Glu)增多。Glu可以激活DMV中的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體，合成SP。肖開(kāi)婷[34]研究針刺對(duì)胃腸動(dòng)力障礙患者胃腸激素影響的結(jié)果顯示，針刺治療后患者的MTL水平升高，并且患者的胃腸道癥狀總積分降低。劉文全研究[35]發(fā)現(xiàn)FD患者經(jīng)針刺治療后，餐后胃電圖的頻率和幅值均有顯著提高，口—盲腸通過(guò)時(shí)間明顯縮短，血漿中MTL含量升高。鄭朝怡[36]使用推拿配合針灸治療FD，3個(gè)療程后，患者臨床癥狀評(píng)分顯著降低，胃腸動(dòng)力增強(qiáng)，血漿中MTL含量升高，SS含量下降。因此針刺可以調(diào)節(jié)血漿中胃腸激素的水平，增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，達(dá)到緩解FD患者消化不良癥狀的目的。

4 小結(jié)

綜上所述，針刺通過(guò)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸電活動(dòng)和胃腸激素的調(diào)節(jié)增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，達(dá)到改善FD患者消化不良癥狀，提高患者生活質(zhì)量的目的。針刺可以改變ACC腦區(qū)的活動(dòng)和腦功能網(wǎng)絡(luò)的連接，這些改變與FD患者癥狀緩解和胃腸動(dòng)力增強(qiáng)有相關(guān)性，但是這些證據(jù)都來(lái)自于腦功能成像的研究，腦區(qū)活動(dòng)是通過(guò)何種途徑作用于胃腸道，從而增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力的問(wèn)題尚未被解決。針刺對(duì)胃腸電活動(dòng)的調(diào)節(jié)是否受到神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，以及針刺增強(qiáng)胃腸動(dòng)力雖然與改變胃腸激素的水平有關(guān)，但是針刺調(diào)節(jié)胃腸激素含量的機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。這些問(wèn)題還有待大量的臨床和基礎(chǔ)研究給予答案，可以通過(guò)加強(qiáng)與新技術(shù)和新方法的有機(jī)結(jié)合,特別是在研究思路上的創(chuàng)新，解決上述問(wèn)題。另外，功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制還與十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多、腦腸交互功能障礙、幽門(mén)螺桿菌感染有關(guān)，針刺可能也針對(duì)這些因素達(dá)到治療FD的目的，今后的研究也需要整體考慮針刺對(duì)上述發(fā)病機(jī)制的影響，為針刺治療FD提供更加全面的理論依據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)針刺治療FD的臨床應(yīng)用。根據(jù)中醫(yī)學(xué)整體觀念的指導(dǎo)，針灸也是通過(guò)調(diào)整人體陰陽(yáng)平衡來(lái)發(fā)揮療效的，本文也體現(xiàn)了針灸可以調(diào)節(jié)多個(gè)系統(tǒng)來(lái)改善胃腸動(dòng)力，表明針刺效應(yīng)具有整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，因此針刺效應(yīng)的研究不能局限于局部，整合解析針刺效應(yīng)各系統(tǒng)機(jī)制將會(huì)成為針刺機(jī)理研究的重要趨勢(shì)。