系統性紅斑狼瘡合并抗磷脂綜合征患者視網膜病變的臨床觀察

劉曉光

蘭州大學第一醫院風濕免疫科，甘肅蘭州 730000

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多克隆B細胞激活并產生自身抗體而導致臨床表現多樣的自身免疫性疾病，可影響包括眼睛在內的任何器官系統。眼部表現從相對良性的眼干燥癥到潛在的致盲性視網膜血管阻塞性病變均可見到。SLE合并抗磷指綜合征（APS）可出現視網膜血管病變并嚴重影響視力預后[1]，SLE患者篩查抗磷脂抗體對早期診斷和及時積極治療有重要意義[11]。本研究通過回顧性分析蘭州大學第一醫院風濕科及眼科收治的11例SLE合并APS視網膜病變患者的臨床相關資料，通過回顧分析該組患者臨床特征、治療及預后，總結該組患者臨床特異性，為今后提高臨床醫生對SLE合并APS患者視網膜病變的診治意識，提高診斷及時性及準確性，改善患者臨床癥狀及預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月～2020年11月蘭州大學第一醫院風濕科及眼科收治的11例SLE合并APS的視網膜病變患者的臨床資料。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均知情同意。診斷標準：所有患者均符合1997年美國風濕病學會推薦的SLE分類診斷標準[2]。APS的診斷符合2006年悉尼國際APS會議修訂的分類標準[3]。納入標準：所有患者均符合1997年美國風濕病學會推薦的SLE分類診斷標準及2006年悉尼國際APS會議修訂的分類標準，并由眼科醫師行眼底鏡、眼底照相及裸眼及矯正視力檢查及眼底血管造影檢查。排除標準：①眼部相關病毒、細菌、真菌、支原體及衣原體感染；②合并高血壓、糖尿病等慢性疾病；③其他自身免疫性疾病繼發眼部病變；④外傷和藥物相關并發癥。

1.2 觀察指標及評價標準

收集11例SLE合并APS的視網膜病變患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、臨床表現、系統臟器受累、免疫球蛋白IGG、補體、紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）、自身抗體，以及眼科檢查（包括視力、眼底鏡、眼底照相及血管造影）、SLE疾病活動指數（SLEDAI）評分、治療藥物及預后等。評估SLE病情活動使用SLEDAI評分標準[4]，0～4分為病情穩定不活動，＞4～9分為輕度活動，＞9～＜15分為中度活動，≥15分為重度活動。

2 結果

2.1 臨床資料分析

2.1.1 一般資料11例患者中，男2例，女9例；年齡為15～54歲，平均（28.4±10.1）歲；SLE病程為0.1～320.0個月，平均（50.9±43.4）個月。

2.1.2 SLE相關臨床表現 皮膚紅斑5例，關節痛4例，發熱3例，雷諾現象3例，口腔潰瘍4例。SLE系統損害：多漿膜炎2例，腎損害6例，神經系統損害4例，血液系統損害7例，下肢靜脈血栓1例。實驗室檢查：抗核抗體（ANA）陽性11例，抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）陽性8例，抗心磷脂抗體（ACL）陽性11例、抗β2-GP1抗體陽性10例、抗核糖核蛋白（RNP）陽性4例，抗Sm抗體陽性5例，抗rRNP陽性3例，抗SSA陽性7例，IgG升高9例，補體C3下降8例、CRP升高9例、紅細胞沉降率升高10例。

2.1.3 眼部表現 雙眼病變7例，單眼病變4例。視網膜棉絮斑12只眼，視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）2只眼，視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）2只眼，視網膜新生血管形成6只眼，視網膜出血6只眼，視神經萎縮2只眼。

2.2 SLE病情評估

該組患者SLEDAI評分為4～25分，平均（14.5±5.0）分，其中重度活動7例，中度活動2例，輕度活動2例。

2.3 治療及預后

2.3.1 治療 本組患者均給予糖皮質激素，其中6例給予500～1000 mg甲潑尼龍（輝瑞制藥，國藥準字H20170199）沖擊治療，后序貫1 mg/（kg·d）潑尼松（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020675）。均給予免疫抑制劑，包括嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20031240）、環磷酰胺（百特國際有限公司，國藥準字H20160467）、他克莫司[安斯泰來制藥（中國）有限公司，國藥準字H20150196]、環孢素（瑞士諾華制藥，國藥準字H20140292）及羥氯喹[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20200001]治療。所有患者均給予拜阿司匹林預防血小板聚集，8例患者其中包括3例視網膜中央靜脈阻塞及視網膜分支靜脈阻塞患者給予低分子肝素抗凝治療。所有新生血管形成及視網膜出血患者均行眼科激光治療，4例新生血管形成患者于眼科行玻璃體腔注射雷珠單抗（瑞士諾華制藥，國藥準字S20170004）/康柏西普（成都康虹生物科技有限公司，國藥準字S20130012）治療。

2.3.2 預后 經積極系統治療患者一般臨床表現明顯好轉包括關節痛、皮膚紅斑、發熱、口腔潰瘍，系統損害多漿膜炎、血液系統、腎損害及下肢血管栓塞均有好轉。眼部病變方面，8例患者視力有不同程度改善，3例患者視力無改善。

3 討論

SLE是一種具有多樣臨床表現自身免疫性疾病，可累及多個器官系統。SLE可影響眼睛的任何部位，包括眼眶、眼瞼、結膜、角膜、鞏膜、視網膜、脈絡膜和視神經[5-7]。SLE中，血栓性和炎癥性病變造成眼睛的干燥性角結膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎和缺血性視神經病變[8]。SLE累及眼睛后段表現最常見的有棉絮狀斑點、視網膜內出血、微動脈瘤、大量滲出物和血管異常[9]。

SLE視網膜病變發病率在3.3%～28.1%，發病率隨著系統疾病的嚴重程度而上升，最常見的病變是棉絮斑、視網膜出血和視盤水腫，這些變化與SLE疾病活動有關，雖然這種視網膜病變是預后不良的標志，但通常視力預后良好相關，視力通常不受影響[10]。最嚴重的狼瘡性視網膜病變是血管閉塞性疾病，通常與APS相關，表現為廣泛的毛細血管灌注缺如，視網膜中央動脈或靜脈阻塞，視網膜多支動脈或靜脈阻塞，并由此產生嚴重眼部缺血繼發新生血管后遺癥[11]。

關于SLE視網膜血管病變病理基礎的報道很少，通常被認為是免疫復合物介導的血管病變，視網膜血管疾病被認為是由纖維蛋白樣變性和血管壁壞死引起的，不是真正的炎癥性血管炎或動脈炎，通常沒有眼部炎癥的跡象[12]。SLE患者眼底熒光血管造影，即使在沒有視覺癥狀和可見視網膜異常的情況下，輕度至中度疾病活動的患者也顯示出熒光素滲漏、視網膜毛細血管擴張和微動脈瘤[13]，支持視網膜血管中潛在血管的異常，鑒于APS在SLE中的高患病率，過去單純歸因于SLE視網膜血管炎的這些嚴重視網膜血管閉塞的病例可能是APS的一種表現。

APS是一種相關的自身免疫性疾病，臨床上以復發性血管血栓栓塞事件和反復妊娠失敗為特征[3]。APS可以獨立于其他自身免疫性疾病發生，但最常見的是與SLE相關[14]。越來越多的證據表明，SLE中這種嚴重的血管阻塞性視網膜病變與抗磷脂抗體的存在有關聯[15]。Hall等[16]于1984年首次報道了SLE中這種嚴重的視網膜血管阻塞性疾病與抗磷脂抗體的存在之間的聯系。

在對SLE患者的這種嚴重血管阻塞性視網膜病變進行檢索時，大多會發現抗磷脂抗體，可以推測SLE的血管阻塞性視網膜病變是APS的表現之一。Sciascia等[17]報道狼瘡抗凝物（LAC）、抗β2糖蛋白1（抗β2GP1）和抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原（aPS/PT）聯合應用對識別血栓形成的風險具有最好的預測能力。存在其他傳統危險因素的視網膜閉塞性血管疾病的常規篩查中，系統篩查抗磷脂抗體似乎并不合理，而年輕患者的視網膜病變可能是該組原發性APS的唯一特征，考慮到SLE患者中抗磷脂抗體的相對較高患病率（30%），即使在沒有血栓形成的情況下，應對這些患者進行常規篩查[18]。嚴重血管閉塞性視網膜病變的患者中應進行抗磷脂抗體的檢測，尤其是當他們有狼瘡樣綜合征或APS特征時。另有病例報告表明，有明顯視網膜血管病變的患者有中樞神經系統受累，而另一些病例則沒有發現SLE視網膜病變與SLE所致CNS血管炎之間的聯系[19]。

SLE的眼部并發癥通常與其他器官系統的疾病活動有關，積極控制系統性疾病進程可使部分眼部并發癥得到解決。SLE合并APS的視網膜病變的治療是有爭議的，目前還沒有一種療法或聯合療法得到很好的證據支持是有效的。通常使用靜脈注射或口服糖皮質激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環磷酰胺等免疫抑制治療，而利妥昔單抗被認為是有效的單藥或聯合療法[3]。抗血小板聚集和抗凝治療系統性血栓性疾病文獻中有報道，然而在視網膜血管閉塞性疾病的治療中，這些治療方法都沒有明確的效果，在絕大多數接受治療的病例中視力沒有改善[20]。此外，在大多數使用免疫抑制的治療病例中，多與其他療法聯合，很難明確哪個才是真正有效的。通常推薦使用抗凝劑或抗血小板。目前尚不清楚類固醇和免疫抑制劑是否在預防血栓并發癥中起作用。文獻報道盡管積極給予類固醇和免疫抑制劑治療，但大多數報道視力預后不良[1，10，21]。

本文報道SLE合并APS視網膜病變的臨床特點，該研究存在一定局限性，病例數較少，且為單中心、單一橫斷面的臨床觀察，今后需更加深入的研究，增加研究病例數，設置對照組進行分析研究，提高臨床研究價值。

綜上所述，在SLE患者中，認識到眼部表現可能是SLE的首發表現，且多與疾病活動性相關，建議明確診斷SLE的患者常規篩查眼科檢查，必要時行眼底血管造影；其中視網膜血管阻塞性并發癥（如CRAO）會導致的嚴重視力下降且多呈不可逆轉，建議對所有伴有血管阻塞性視網膜病變的SLE患者同時進行LAC、抗β2GP1和aPS/PT三項特異性檢測，盡早診斷并開始聯合治療是很重要的。