慢性阻塞性肺疾病合并營養不良認識的研究進展

趙子鋅 劉海英 盧 林 孫琳林 雷小紅

1.牡丹江醫學院第一臨床醫學院研究生學院，黑龍江牡丹江157011 2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院老年病科，黑龍江牡丹江 157011；

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種可以預防和治療的疾病，由空氣中有毒顆粒或氣體引起的氣道或肺泡炎癥反應所致，持續呼吸道癥狀和不完全可逆的氣流受限為其特征。研究顯示，COPD在慢性病的發生和死亡中占有較高比例，預計在2030年將成為全球第三大死亡原因，而其死亡率增多主要與并發癥密切相關[1]。營養不良是COPD常見的并發癥之一，發生率可達20%～60%，晚期的COPD患者通常處于嚴重的營養不良狀態，稱為“肺惡病質”[2]，其特征是肌肉質量喪失伴或不伴脂肪質量喪失，研究表明，營養不良可作為COPD患者預后不良的獨立危險因素，COPD合并營養不良屬于疾病相關性營養不良[3]。營養不良是由于營養物質攝取或吸收減少而導致身體組成改變（去脂體重減少）和細胞量減少，引發身體和心理功能受損的一種狀態[4]。營養不良會加重病情的發展，影響疾病的預后和患者生存質量，研究顯示，在COPD患者中，營養不良患者的住院率、住院時間、總醫療支出費用均高于非營養不良患者，這不僅給患者帶來了身體的傷害，更給家庭及社會帶來了沉重的經濟負擔[5-6]。

1 COPD合并營養不良的病因及發病機制

COPD患者合并營養不良發生的原因有很多，主要體現在能量代謝失衡、細胞因子/炎癥因子的作用、激素分泌紊亂等方面。①COPD合并營養不良患者常出現能量需求與供應之間的不平衡，COPD患者由于氣道阻力增加、呼吸肌肉做功增加，常處于慢性缺氧、伴或不伴有高碳酸血癥和酸中毒的高代謝狀態[7]。由于能量消耗增加，低氧血癥、高碳酸血癥會引起胃腸道的淤血腫脹，影響消化和吸收的功能，因此患者在病程中還會經常出現厭食癥，對于COPD患者而言，呼吸困難意味著進食需要的體力增加，加之出現的吞咽困難，對存在肌肉質量下降的患者來說完成膳食將變得非常困難，能量攝入減少，呈現負能量失衡狀態。進而引發營養不良。②COPD表現為低水平持續炎癥反應，機體分泌大量炎性細胞因子，包括白細胞介素（IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。TNF-α是一種由巨噬細胞/單核細胞活化產生的炎性細胞因子，在COPD患者的誘導痰、血清中較正常人群升高，TNF-α通過激活ATP-泛素-蛋白酶途徑、NK-κB信號通路來增加肌肉蛋白的分解，使骨骼肌細胞加速凋亡，抑制機體合成骨骼肌蛋白，從而使肌肉萎縮及BMI下降，導致營養不良甚至惡病質的發生[8-9]。IL-6是由活化的單核細胞等多種免疫細胞產生的一種生物活性細胞因子。IL-6能抑制食欲，減少攝入量，使蛋白質分解代謝增強，并且與TNF-α共同激活泛素蛋白酶途徑，干擾脂質代謝，蛋白質分解代謝增強，合成過程減弱，能量分解增加，兩者均能導致身體質量的降低，并在COPD營養狀態的調控中發揮了重要作用[10]。③有研究表明COPD患者表現出生長激素（GH）水平、胰島素樣生長因子（IGF-I）下降，嚴重營養不良的患者會表現出生長激素抵抗（IGF-1/GH比率下降）和胰島素抵抗，出現肌肉蛋白分解增加，呼吸肌肉功能障礙，加速惡病質的發生[11]。慢性炎癥反應和糖皮質激素的使用共同抑制下丘腦-垂體-IGF軸，進一步降低了血清中IGF-1的濃度，造成負氮平衡。

2 COPD合并營養不良對機體的影響

2.1 影響骨骼肌的結構和功能，加速呼吸功能下降

營養不良會加速骨骼肌的消耗，最終導致肌肉質量損失和功能障礙[12]。肌肉質量的損失主要是由于肌肉收縮蛋白含量下降，此外肌肉的損失也會導致系統慢性炎癥的增加，蛋白質分解代謝加快，從而加重肌肉萎縮。肌肉功能障礙可累及四肢肌肉和呼吸肌，限制患者的正常行走，導致患者日常活動和社交生活的減少，對生活質量產生影響。研究發現，COPD合并營養不良還會導致骨骼肌纖維的轉移，由抗疲勞具有代謝營養物質的Ⅰ型和Ⅱa型肌肉纖維向易疲勞代謝速度減慢的Ⅱb型纖維轉化，導致去脂體重下降，進一步影響呼吸肌肉做功[13]。在營養不良的情況下，呼吸肌會變得更弱，易疲勞，降低肺通氣功能，甚至可以導致嚴重的呼吸衰竭和脫機的困難。

2.2 削弱免疫系統防御功能，增加合并癥的發生

當機體的體液免疫功能受到損害時，可阻礙呼吸道上皮細胞的再生，影響纖毛運動，細菌粘附力增強，氣道清除異物的能力減退，增加COPD合并肺部感染的機會。COPD合并營養不良患者更容易出現肺心病、肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及肺性腦病等相關的并發癥，從而進一步加重COPD患者的病情和臨床病死率，導致病情遷延不愈。COPD合并營養不良還可影響肺組織的修復能力，使氣管插管的患者插管部位發生感染、出血的風險增加。內源性蛋白質及脂肪的貯備在COPD患者合并營養不良進一步發展至肺惡病質狀態時常常處于空虛狀態，導致支氣管上皮以及肺泡上皮功能下降，增加了COPD患者終末期各種合并癥發生的機會和急性發作頻率[14]。

3 營養支持

隨著臨床醫師對COPD合并營養不良患者的重視，營養支持也相應得到重視。臨床醫生多通過營養支持的方式改善患者運動耐受性和呼吸困難，提高患者的免疫力，降低病情惡化的頻率，改善患者的身體健康和生活質量。

3.1 不同營養支持方式的選擇

COPD合并營養不良患者的營養支持方式主要包括包括腸外營養（PN）和腸內營養（EN）。口服腸內營養補充劑能改善COPD合并營養不良患者的炎癥反應，同時能增加腸道血流，避免腸粘膜萎縮、菌群失調等并發癥發生[15]。PN即經靜脈輸注糖類、脂肪、氨基酸、維生素在內的營養素，促進肌肉組織及蛋白質合成，維持結構蛋白的功能。研究顯示，COPD緩解期患者建議口服營養補充劑，穩定期患者則在常規飲食基礎上繼續給予EN混懸液支持治療，而急性加重期合并營養不良的患者則建議同時給予腸內外營養支持，以PN為主，并盡早恢復EN支持[16]。患者在不同的時期應選擇給予不同的營養支持方式，選擇合適的營養支持方式將使患者的營養狀態、生活質量、運動耐力、肺功能等有所改善。

3.2 不同營養素的選擇

營養不良分為蛋白質型、蛋白質-能量型（proteinenergy malnutrition，PEM）、混合型3種類型。其中PEM是臨床最常見類型。COPD營養管理指南提出高脂肪、高蛋白、低碳水化合物飲食是營養干預的最佳形式[7]。對于COPD急性加重期合并營養不良患者，除了這些代謝支持的物質，還需要輔助其他重要營養素如ω-3脂肪酸、氨基酸、維生素D等。

3.2.1 高脂肪、低碳水化合物飲食維持能量供應 根據Harris-Benedict方程計算每日基礎能量消耗（BEE），通常脂肪供給占總能量的50%～55%，糖類供給占30%～35%，蛋白質供給占15%～20%[17]。對于患有高碳酸血癥和嚴重呼吸急促的COPD患者，過多的糖分攝入會產生大量CO2，加重呼吸衰竭。由于脂肪的呼吸商較葡萄糖和蛋白質低，COPD患者在高脂肪飲食下的CO2的產生及動脈血氧CO2會明顯降低，肺功能得到改善，因此建議此類患者進行高脂肪低碳水化合物飲食，脂肪供應在55%左右[18]。

3.2.2 高蛋白質飲食增加肌肉含量，提高免疫力 由于COPD合并營養不良患者常會出現肌肉質量的下降和肌肉張力的降低，因此高蛋白飲食對改善疾病預后尤為重要。Mete等[19]研究發現，飲食中蛋白質含量與肌肉質量呈正相關。COPD合并營養不良患者攝入富含高蛋白的食物能顯著增加肌肉含量，維持肌肉力量，進而防止肌肉萎縮和惡病質的發生。在越南的COPD門診患者中的一項橫斷面研究發現，營養不良和蛋白質攝入量與估計需要量之比顯著相關[20-21]。對COPD合并營養不良的老年患者而言，建議蛋白質的攝入量是1.2～1.5 g/（kg·d），通過豐富食物的種類，特別是富含蛋白質的食物，如各種肉類、海鮮、雞蛋、牛奶，提高免疫力。

3.2.3 ω-3多不飽和脂肪酸降低炎癥反應Li等[22]發現ω-3多不飽和脂肪酸可降低COPD合并營養不良患者的C反應蛋白（CRP）、IL-6和TNF-α的水平，進而降低系統炎癥水平，防止營養不良的進展。ω-3多不飽和脂肪酸中對人體最重要的是EPA和DHA脂肪酸，在COPD中，它們能減輕吸煙引起的炎癥，減少細胞死亡，刺激細胞分泌IL-10。研究發現,DHA和EPA與第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1/FVC之間呈正相關。因此鼓勵COPD合并營養不良患者增加ω-3脂肪酸（如鯡魚、沙丁魚、鯖魚、鮭魚）的攝入，以促進這種補充劑的抗炎作用[23]。

3.2.4 其他營養素的攝入 其他營養素主要包括必需氨基酸、維生素。氨基酸是蛋白質的組成部分，研究發現，低體重或肌肉萎縮的COPD患者血漿氨基酸減少[24]。亮氨酸在刺激骨骼肌合成代謝信號方面的效力是其他必需氨基酸的三倍，活性亮氨酸代謝物羥基-甲基丁酸鹽（HMB）已經被發現可以在治療期間可以防止FFM的丟失，提高營養不良恢復的概率[25]。在一項88例COPD門診患者的研究中發現，補充必需氨基酸12周可顯著改善患者的生活質量和日常生活能力，增加患者的FFM、肌肉力量和認知功能[26]。此外，COPD患者多存在維生素D的缺乏，而維生素D在抑制炎癥反應、增強免疫、預防骨質疏松和肌無力等方面有很大的作用[27]。補充維生素D能顯著降低進一步急性加重的風險，但其是否能改善肺功能、延緩疾病進展目前尚存在爭議[28]。

3.3 營養支持聯合運動訓練增強呼吸肌功能

營養不良促進了肌肉質量的下降并最終導致COPD患者運動耐受能力下降，加重肌肉萎縮，使肺通氣功能下降。因此加強肌肉鍛煉，制定合理的肺康復計劃，將營養支持與運動訓練相結合，對COPD合并營養不良患者增強呼吸肌功能、提高生活質量尤為重要。張淑紅等[29]對130例中重度COPD穩定期患者進行肺康復訓練（健康教育、運動鍛煉、呼吸操）發現，訓練階段時其營養狀態及肺功能得到改善，停止肺康復治療后，其效果仍可持續一段時間，但隨著停止肺康復時間的延長，其對患者營養狀況及肺功能的影響會逐漸下降甚至消失。

4 小結與展望

營養不良在COPD患者中非常常見，是加重病情惡化和影響預后的重要危險因素，因此進行營養不良的評估和有效的干預和管理措施是刻不容緩的事情。營養平衡、飲食多樣化，保持健康體重和預防營養不良的發生對COPD患者來說顯得尤為重要。因此，在工作中，臨床醫生應該加強營養不良知識的宣傳，提高患者的認識水平并制定個體化的營養干預方案，對極大限度的提高患者的生活質量，改善患者的預后，減輕患者及社會的經濟負擔具有一定的理論意義。