高危型HPV檢測是子宮頸癌初篩的最優選擇
——訪中國醫學科學院腫瘤醫院喬友林教授

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

2020年12月30日JAMA Oncology 在線發表由中國工程院院士、北京協和醫院婦產科郎景和教授和中國醫學科學院腫瘤醫院/國家癌癥中心喬友林教授主持，歷時3年完成的“中國首次以人群為基礎的多中心、大樣本隨機對照子宮頸癌篩查臨床研究”報告，2021年1月10日中國醫學科學院/北京協和醫院在北京舉行該研究成果發布會。研究表明，在城市和農村基層醫療衛生機構現有服務能力條件下，采用高危型人乳頭瘤病毒（HPV）檢測作為子宮頸癌初篩技術，具有較好的篩查效果與成本效益，是滿足我國婦女子宮頸癌篩查巨大服務需求的最優選擇，該前瞻性研究為我國最終消除子宮頸癌提供了充分的科學證據。

HPV檢測是有效篩查手段

喬友林教授在接受采訪時介紹說，子宮頸癌是全球常見的女性惡性腫瘤，尤其是在低收入和中等收入國家子宮頸癌的發病率和死亡率都較高。2018年5月，世界衛生組織（WHO）總干事在世界衛生大會上公布了全球消除宮頸癌的目標。2020年11月，WHO 發布了包括中國在內的194個國家共同承諾的《加速消除子宮頸癌全球戰略》，該戰略提出了到2030年的階段性目標：90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種，70%的成年女性至少在35歲和45歲接受兩次高準確度子宮頸癌篩查，90%確診子宮頸癌前病變或浸潤癌的女性接受規范治療或管理，即“90-70-90”三重干預目標。《加速消除子宮頸癌全球戰略》的發布標志著全球各國首次承諾共同努力消除一種癌癥。

喬友林教授強調，我國作為人口大國也是子宮頸癌負擔大國，在達成“90-70-90”目標過程中的作用至關重要。過去幾十年來我國已開展了多項子宮頸癌防治系列研究，北京協和醫院婦產科出色完成了原衛生部子宮頸癌防治“十年百項”項目；自1998年起中國醫學科學院腫瘤醫院團隊在山西省襄垣縣開展了一系列子宮頸癌篩查方法學研究；2005年，原衛生部和中國癌癥基金會在山西省襄垣縣和深圳市分別建立了子宮頸癌防治的農村和城市示范基地，積極探索了適合我國國情的子宮頸癌防治實踐經驗。中國大規模的子宮頸癌篩查始于2009年，在3年內為1000萬適齡女性提供了免費子宮頸癌篩查服務。2012年，該國家項目擴大到每年為1000萬女性提供篩查。當時的初篩方法采用的巴氏涂片和醋酸/碘染色肉眼觀察法（VIA/VILI）。由于中國人口基數大，截至2015年該篩查項目完成實際公共衛生需求不足30%。

喬友林教授說，子宮頸癌病因明確，HPV 的持續感染是引起子宮頸癌的主要病因，已有的國內外研究證實HPV檢測是篩查子宮頸癌的有效方法，國外開展的大型前瞻性臨床試驗證明，與細胞學檢查相比，基于HPV檢測技術的篩查更有效。中國人群中開展的橫斷面研究發現，HPV檢測對宮頸上皮內瘤變2級及更嚴重病變（CIN2+）的檢測靈敏度高，但由于HPV 感染在性活躍女性中很常見且大部分為一過性感染，其特異性略低于細胞學檢查。印度的一項社區人群隨機對照的研究比較了HPV檢測、細胞學、VIA 三種初篩技術，結果發現盡管一次HPV檢測顯著減少了晚期子宮頸癌數量，但沒有觀察到對CIN2+病變檢出率的顯著差異。

喬友林教授介紹，現有已有多種檢測篩查技術可用于子宮頸癌篩查。VIA/VILI 的優勢是簡單易行，成本低，農村篩查點有較好的基礎。液基細胞學的優勢是幾乎保留取材器上的全部細胞，程序化制片，細胞核結構清晰，但其局限性是一種依賴于形態學的主觀檢測方法，漏診率及假陽性率較高，基層單位缺乏足夠的細胞學醫生，液基細胞學方法不適用于衛生服務能力差的地區。快速HPV檢測技術利用雜交捕獲、化學發光原理，可檢測14種高危HPV，約3小時就可快速得到結果，低成本、操作簡單，適用于低資源地區。HPV 基因分型PCR檢測技術可用于14種HPV 分型檢測，但成本高、操作復雜，適用于衛生資源較好的城市地區人群篩查。

研究目的與設計

喬友林教授說，中國是子宮頸癌負擔大國，要實現WHO 提出的消除宮頸癌的中期目標，中國子宮頸癌篩查服務體系面臨著巨大壓力，如何在我國及發展中國家建立并實施可行且可持續的篩查方案尚缺乏循證醫學依據，若能從方法學上取得突破將極大地緩解這一難題。“中國首次以人群為基礎的多中心、大樣本隨機對照子宮頸癌篩查臨床研究”旨在評估在現有基層衛生保健機構的服務能力下，與目前廣泛應用的初篩技術相比，在國家子宮頸癌篩查計劃中引入HPV檢測進行篩查的臨床有效性、成本效益以及項目績效評估。該研究的總目標是確定適合我國國情，適宜在不同經濟水平地區使用的高效、符合成本效益、婦女可接受的最優篩查方案，制訂可全國推廣的篩查方案并為項目質量管理提供范本。在臨床效果評價方面，探索在現有基層設施、技術人員等條件下，采用不同初篩技術的近期篩查效果，探討符合實際情況的高效篩查方案；在衛生經濟學評價方面，評價不同初篩技術和篩查方案的衛生經濟學效果，探討將子宮頸癌篩查及早診方案納入國家醫療保障體系籌資方案的可行性；在認知及績效管理評價方面，評價不同人群對宮頸癌篩查的認知及態度，開展人群篩查及推行不同篩查方案的潛在障礙；在完善腫瘤登記方面，在本研究項目點開展農村地區腫瘤監測工作，完善腫瘤登記，為后期建立長效的評價體系奠定基礎。

喬友林教授介紹，在國家公益性行業科研專項支持下，基于國家“兩癌”篩查項目點，研究人員將全國按照地理位置分為7個大區，共選擇了11個農村和9個城市篩查項目點，每個項目點約3000名年齡35～64歲的女性參與研究，共納入60 732名女性，隨機分組采用高危型HPV檢測、細胞學或VIA/VILI（僅農村地區）篩查方法，進行首次基線篩查和24個月后隨訪篩查。全國41 家三甲醫院及縣區級婦幼保健機構參與該研究，所有篩查流程、臨床檢測及診斷均由當地醫生完成，上級醫院質控。在基線篩查中納入女性被隨機分配到細胞學組、HPV檢測組或VIA/VILI 組（僅農村地區）進行初篩。HPV檢測結果為陽性的女性被隨機分為細胞學分流組、VIA/VILI 分流組（僅農村地區）或直接陰道鏡檢查組，初篩或分流檢查中細胞學異常或VIA/VILI 陽性的女性進行陰道鏡檢查。在24個月后，入組女性進行細胞學、HPV檢測、VIA/VILI（僅農村地區）聯合隨訪篩查，任一檢查結果陽性的女性進行陰道鏡檢查。根據經濟水平和服務能力的不同，在農村地區采用基于雜交捕獲原理的快速HPV檢測方法，城市地區采用基于PCR 原理的HPV 分型檢測，主要臨床觀察指標為CIN2+和CIN3+檢出率，次要指標為陰道鏡應轉診率。

臨床篩查研究結果顯示，HPV檢測作為初篩方法，CIN2+和CIN3+檢出率是細胞學或VIA/VILI 的2.0～2.7倍。在24個月隨訪時，農村地區基線HPV檢測陰性婦女發生CIN2+和CIN3+的風險顯著低于基線細胞學正常或VIA/VILI 組陰性女性。農村HPV陽性女性經細胞學分流，陰道鏡應轉診率降至2.8%，且CIN2+的檢出率顯著高于細胞學組或VIA/VILI組。在城市女性中，HPV 基因分型陽性細胞學分流相比細胞學組顯著降低了陰道鏡轉診率。因此在我國基層醫療衛生機構現有服務能力條件下，以HPV檢測為基礎的子宮頸癌篩查是有效方法，優于傳統細胞學和VIA/VILI 篩查技術。

衛生經濟學評價結果

喬友林教授介紹，基于本項目篩查人群研究團隊同時進行了衛生經濟學評價，研究人員收集了衛生經濟學和流行病學參數，將現場調查獲得的人群篩查、診斷、治療的相關臨床資料和成本數據代入模型，模擬中國婦女在采用不同篩查方案干預后子宮頸癌的發生、發展并預測其篩查效果，包括累積發病率、累積發病風險、挽救的生命年和質量調整生命年（QALY）、收益和相應的成本費用等，同時進行了成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析等衛生經濟學評價。

結果表明，在城市地區采用基于PCR 原理的HPV 分型檢測，每3年或每5年一次，在降低的子宮頸癌發病率、增加的挽救生命年和QALY 以及所獲得的收益均優于其他篩查策略；成本效果分析顯示，HPV 分型檢測每3年一次或每5年一次、液基細胞學檢測每3年一次非常具有成本效果；HPV 分型檢測每5年一次、液基細胞學檢測每3年一次增量成本效果較好，在中國城市地區值得推薦。

研究發現，在農村地區一年一次的宮頸癌篩查可以減少90%以上的子宮頸癌發病和死亡。隨著篩查頻次的增加，篩查成本增加，篩查效果和效用也增加；篩查間隔相同時，基于雜交捕獲原理的hrHPV檢測的篩查效果和效用優于細胞學和VIA/VILI。在成本效用分析中，HPV檢測每3年或5年一次是優勢方案，在中國農村地區值得推薦。

針對將子宮頸癌篩查納入中國的衛生服務體系，研究團隊從不同維度提出了建議。一、從服務供給上，鄉鎮級的醫療機構更多發揮基層優勢，重點參與組織動員、隨訪等任務，城市地區可視條件開展婦科檢查、陰道分泌物檢查及宮頸涂片取材等初步檢查。縣級/區級醫療機構是子宮頸癌篩查項目的主要實施者，主要承擔婦科檢查、陰道分泌物檢查及宮頸涂片取材、細胞學檢查、HPV檢測、陰道鏡檢查、病理學檢查等核心技術工作。省級婦幼保健機構作為子宮頸癌項目指導單位，通過組建婦幼健康服務聯合體和對口支援等方式，促進優質婦幼健康服務資源下沉，以“在線”和“在位”兩種方式幫助基層醫療機構提升篩查能力與質量。

二、從服務能力上，繼續對各級婦幼保健機構承擔子宮頸癌篩查任務的醫務人員采取多形式的培訓和繼續醫學教育，同時積極創造條件引進高素質專業人才，強化人才培養力度。HPV 作為子宮頸癌初篩方案更適合滿足基層醫療機構現有的服務能力，城市地區建議繼續有計劃地優先補充與培養HPV檢測人員，同時匹配HPV檢測PCR 實驗室等實驗條件，有條件的地區可考慮增加細胞學檢查人員。農村地區建議優先補充與培養HPV檢測人員，其次是病理學檢查人員。

三、從經費投入上，應統籌考慮國家經濟社會發展狀況與婦女健康需求逐步加大投入和保障力度，建立起較為完善的投入保障機制；通過不斷改善基層醫療機構醫務人員薪酬待遇，促進篩查人員的穩定；在現有基本公共衛生服務費用的基礎上視不同地區經濟水平適當增加篩查投入。

喬友林教授說，本研究有多個亮點：一、國內首次采用HPV檢測技術在全國多中心開展大規模隨機分組人群篩查研究，并與兩種現有檢測技術的篩查效果進行同期比較；二、研究的具體實施依靠“兩癌” 篩查項目點的基層技術力量、基礎設施等資源，具有極強的現實意義；三、在農村和城市篩查點分別建立衛生經濟學評價模型并制定績效管理評估體系。喬友林教授強調，將HPV 核酸檢測技術引入臨床是宮頸癌篩查和早診史上的里程碑，實現了從細胞形態學向分子生物學的變革，改變了60多年的臨床實踐。研究人員提出的以HPV 為初篩的子宮頸癌篩查策略和方法具有非常明確的、詳實的、有意義的結果和結論，研究結論與WHO 消除子宮頸癌目標不謀而合，研究經驗已推向國際，在“一帶一路”國家推廣應用，成果不僅可以為中國的子宮頸癌篩查提供循證醫學證據，對于全世界范圍內尚未建立子宮頸癌篩查體系的其他中低收入國家來說也具有很好的借鑒價值。

喬友林教授說，我國開展的首次多中心大樣本隨機對照的子宮頸癌篩查研究，為正確選擇客觀、簡便、高效的新技術，解決全國幾億適齡女性子宮頸癌篩查的難題邁出了關鍵一步。綜合考慮HPV檢測技術的臨床篩查有效性，衛生經濟學評價結果以及基層衛生保健機構現有的服務能力，為滿足中國龐大人口的公共衛生需求，將城市以基于PCR 原理的HPV 分型檢測，農村以基于雜交捕獲原理的HPV檢測納入國家篩查計劃是合理的。本研究所有的篩查工作都是由基層醫療衛生服務機構的醫務工作人員完成，充分代表了我國目前基層醫療衛生服務機構的服務能力和臨床診斷水平。

每年1月是宮頸癌關注月，2021年1月16日 “消除宮頸癌，健康中國在行動”科普巡講啟動會在北京舉行，科普巡講活動貫徹落實《“健康中國2030”規劃綱要》，響應WHO 關于在全球消除宮頸癌的倡導，以人民健康為中心，落實預防為主，減少宮頸癌的發生，助力“健康中國2030”的實現。喬友林教授在啟動會上介紹：消除宮頸癌最佳防控策略是接種疫苗和疾病篩查相結合。隨著HPV疫苗的問世，對女性進行HPV疫苗接種的一級預防成了消除宮頸癌目標的關鍵措施。WHO 提出的消除宮頸癌戰略，第一步就是要使90%的9～14歲的女孩接種HPV疫苗，但目前我國距離這個目標差距還較大。所以必須提高小年齡段女性的疫苗接種率，盡早接種，盡早保護。從2020年8月開始為準格爾旗近萬名13～18歲女性接種后，鄂爾多斯市正式將HPV疫苗納入了當地政府免疫規劃，從2021年1月起持有市戶籍的所有適齡女孩可以免費接種，希望未來這種模式可以在有條件的地區繼續推廣。

喬友林教授最后表示，“人人享有健康，一切為了健康”是世界健康發展的重要使命，在全球加速消除子宮頸癌的時代背景下，在制訂子宮頸癌綜合防治計劃之際，該項目的完成提供了重要的科學證據。根據我國各地區經濟發展水平及服務能力等因素，可將子宮頸癌的防控整合到綜合公共衛生服務體系框架中。消除子宮頸癌目標的實現仍面臨諸多挑戰，但是在世界各國共同努力下，通過合力構建人類衛生健康共同體，終將實現沒有子宮頸癌的美好愿景。